近期，美国国家综合癌症网络(NCCN)更新了骨肿瘤临床实践指南，目前为2017年第二版。骨肉瘤、尤文肉瘤方面，与2016年第二版相比，除了对于影像学检查、尤文肉瘤命名等加以明确、规范外，主要改动即对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者，术后化疗方案推荐中"考虑更换化疗方案(2B)"改为了"维持原方案或更换化疗方案(2B)，其余改动不大。这些“改动”反应了哪些研究进展?这些“未改动”又反应了骨肿瘤领域哪些临床“瓶颈”问题?本文就NCCN2017新版指南的习读体会，结合本单位近年来骨肉瘤/尤文肉瘤的诊治经验，进行简单探讨，抛砖引玉。

　　1. 传统化疗对于骨恶性肿瘤疗效能是否达到“瓶颈”

　　2017版NCCN指南较2016版最主要改动为：对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者，术后化疗方案推荐中"考虑更换化疗方案(2B)"改为了"维持原方案或更换化疗方案(2B)”。造成这一改动的最主要原因是新近的一项大规模多中心RCT研究EURAMOS(涵盖2千多例患者)结果表明：对于术前MAP新辅助化疗方案反应差(肿瘤坏死率<90%)的骨肉瘤患者，术后加用IE(MAPIE方案)的“五药方案”与维持原方案相比，虽然术后12月时无事件生存率(EFS)似乎有所提高，但在术后36月起两组患者EFS及总体生存率(OS)并无统计学差异。因此“强化”化疗方案似乎仅稍稍“推迟”了转移而并不能带来生存获益。回顾文献我们不难发现，早在2011一篇关于骨肉瘤化疗方案的系统综述¹中，对于两药方案(5种)、三药方案(8种)、四药方案(7种)涵盖142个临床试验的系统性比较发现：骨肉瘤的三药方案可能优于两药方案，但四药方案并不优于三药方案;对于新辅助化疗不敏感患者，提高化疗剂量或更换化疗方案并不能改善患者预后。因此，在经典MAP方案基础上，如何进一步提高骨肉瘤化学药物疗效近年来进展有限。反观骨肉瘤的历史数据²，近30年来骨肉瘤总体疗效未见明显提高，也与传统化疗药物发展的“瓶颈”不无关联。

　　相反，尤文肉瘤的“强化”化疗所带来的生存获益仍然受到2017版NCCN指南的认可：其主要体现在1)多药联合：对于初诊非转移尤文肉瘤的临床研究发现，在VACD基础上加上IE方案交替使用(VACD-IE)而总疗程不变的前提下可进一步提高5年总体生存(72%vs61%)，降低局部失败率(11%vs30%); 四药方案(VAIA [vincristine, dactinomycin, ifosfamide, and doxorubicin])基础上加用依托泊苷(EVAIA五药方案)同样可能改善非转移尤文肉瘤的预后。2)化疗周期强化：COG的一样临床研究表明，对于初诊非转移尤文肉瘤术后VAC-IE方案的化疗间隔由3周压缩至2周，化疗毒副作用未见增加，而5年无事件生存率(EFS)由65%增加至73%;3)化疗剂量强化：前期单中心研究发现，高剂量化疗联合干细胞移植(High-dose therapy followed by stem cell transplant, HDT/SCT)方案能够提高非转移性及转移复发性尤文肉瘤的预后，尽管仍缺乏多中心大规模研究证实，这一新技术的前景仍值得期待。

　　2. 恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题

　　尤文肉瘤或是骨肉瘤的临床干预性研究都存在一个共同问题—恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题。对于尤文肉瘤，NCCN指出：增加药物种类(四药或五药联合)仅可使初诊非转移尤文肉瘤患者获益，而对于初诊伴转移患者，增加化疗药物种类并不能提高疗效。此外，高剂量化疗联合干细胞移植(HDT/SCT)对于初发伴转移尤文肉瘤的疗效也不确切。因此强化化疗方案似乎仅能“预防”尤文肉瘤的转移，但无法“治疗”已经形成的转移病灶。米伐木肽(MTP-PE)作为一种骨肉瘤治疗新药，尽管其在美国FDA未予以批准，但NCCN指南在讨论部分指出传统化疗联合米伐木肽仅能改善初始无转移骨肉瘤患者预后，其对于初始伴转移骨肉瘤患者预后无明显改善。从术后化疗效果上看，传统MAPI方案对于初诊不伴转移骨肉瘤治疗的2年无事件生存率(2yrEFS)为75%，而对于初诊伴转移骨肉瘤，2yrEFS仅21%(与化疗前时代接近)，提示近几十年来化疗方案的进展对于早发的肺转移病灶治疗效果似乎“收效甚微”。由此可见，恶性骨肿瘤肺转移灶较原发灶相比，生物行为学差异明显，治疗更为困难。

　　3. 骨肉瘤转移灶的外科治疗仍缺乏研究

　　既往对于非转移骨肉瘤的综合治疗研究相对深入，然而对于早发及迟发转移的骨肉瘤由于缺乏研究。首先NCCN2017版指南对于初发转移(primary metastatic osteosarcoma)和治疗后转移(relapsed osteosarcoma)的远期疗效问题上并无给出明确数据，而从欧洲指南所给出长期生存率上看，前者接近25%，后者不足20%。³

　　其次，在初发伴肺转移骨肉瘤的治疗上，与既往相似，治疗方案计划等仍然显得较为模糊。而欧洲指南对于早发骨肉瘤的治疗观点显得较为积极，ESMO2014中提到：初发伴转移的骨肉瘤患者处理原则和治疗目标接近非转移性骨肉瘤，其总体治愈率达到25%(高于复发转移性骨肉瘤10~20%治愈率)对于一部分转移灶可切除患者，可有近40%长期治愈率，而经过筛选和评估后，其中一部分患者预后可能与非转移性骨肉瘤患者相似甚至一致。³

　　最后，NCCN2017版指南中除了指出完整切除所有已知转移灶可能改善骨肉瘤预后以外，对于转移灶手术时机的安排、围手术期全身药物使用等细节问题并无明确建议。针对初始伴转移骨肉瘤，NCCN2017版指南建议首先进行常规术前化疗+原位灶局部治疗，并“考虑”转移灶切除术。然而转移病灶切除的时机应当安排在原位灶手术同时?原位灶手术之后?或者术后化疗结束以后?结合文献以及我们以往的经验，可以将初发伴肺转移患者术后化疗一个周期，治疗期间出现肺转移后化疗一个周期(约3个月)作为观察“窗口期”，对于再次评估全身控制情况稳定患者施行转移灶R0切除可能更为合理。而对于术后2年以内出现的可切除病灶，可酌情给与全身药物控制后施行转移灶切除术，对于术后2年以上的迟发可切除病灶可考虑直接行转移灶手术。

　　4. 恶性骨肿瘤预后尚无理想分子标志物

　　NCCN2017版指南仍然延续以往，将LDH作为尤文肉瘤的初始评估指标;LDH,ALP作为骨肉瘤的初始评估指标。但在NCCN讨论部分指出：多因素分析发现，这些标记物并不是骨肉瘤预后的独立危险因素，提示其很可能是肿瘤体积、年龄等因素的伴随改变，因而临床价值有限。在术后监测方面，根据我们既往经验，LDH、ALP在骨肉瘤、尤文肉瘤的术后监测中即使升高也往往伴随于影像学复发、转移的发生，也无法很好的作为早期“预警”生物写标记，因此临床价值值得商榷。而回顾近年来研究进展，一些基于基因层面的分子标志物研究—如GWAS研究(ClinicalTrials.gov Id：NCT01210209，下同)、基因表达谱研究(NCT01047878)以及新兴的体液诊断技术—如循环肿瘤细胞(CTC)(NCT00588510)等可能是今后恶性骨肿瘤个体化分子标记物的发展方向。

　　5. 分子靶向药物具有一定前景

　　2017版NCCN指南于2016版相比，骨肉瘤、尤文肉瘤的二线药物方案并无改动，其中对于骨肉瘤的二线药物方案中，索拉菲尼±依维莫司仍然作为二线方案据报道索拉菲尼对于晚期复发转移性骨肉瘤治疗后4月无进展生存率(FPS)为46%;此外，意大利肉瘤组织(Itality Sarcoma Group)一项临床II期研究(NCT01804374.)表明，索拉菲尼联合依维莫司方案对于晚期复发转移性骨肉瘤治疗后6月的FPS达到45%，因此2017版NCCN对于该项研究新增了一段讨论。

　　与2016版指南相同，免疫调节药物米伐木肽尽管未被列入2017版NCCN推荐，但在讨论部分给予一定篇幅。骨肉瘤的免疫治疗历史可追溯到100年前，而在1975年已有研究表明手术联合卡介苗素(Bacillus Calmette–Guerin，BCG)可改善骨肉瘤患者预后⁴。米伐木肽是BCG分支杆菌细胞壁肽聚醣成分胞壁酰二(muramyl dipeptide)一种人工合成衍生物，而利用一项接近700例患者的大规模多中心临床III期实验(INT-0133)表明化疗联合米伐木肽对于初诊的骨肉瘤患者的6年总体生存率从66%提高至77%，效果可谓惊人。因此米伐木肽被欧盟药品管理局(EMA)获得批准作为年龄小于30岁、R0手术切除的非转移骨肉瘤的化疗联合用药，并列入欧洲骨肿瘤指南(2C)。然而由于缺乏更多临床研究证实，该药尚未通过FDA批准。

　　此外，近年来对于骨肉瘤的新型分子靶向药物—如PD-1/PDL-1抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等研究发展迅速。阿帕替尼作为我国自主知识产权的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，其临床前景得到我国业内一定的共识，相应骨肉瘤(北大人民医院，NCT02711007)及软组织肉瘤(上海第六人民医院，NCT03064243)临床研究也正在开展。前期数据数据表明，其临床疗效很可能不亚于，甚至超越既往索拉菲尼方案。结合前期临床经验，我们认为骨肉瘤的靶向药物选择范围上可更加积极，无需拘泥于2017版NCCN指南推荐的两种方案。

　　尤文肉瘤在目前NCCN指南中尚无明确靶向药物推荐，由于尤文肉瘤往往存在特定基因易位t(11;22)(q24;q12)而形成EWS–FLI1融合基因，其理论上是尤文肉瘤治疗的理想药靶。最新研究表明，一种针对EWS–FLI1融合基因功能的新型靶向药物—LSD-1抑制剂能够从表观遗传层面“关闭”该基因功能，在临床前研究中已取得突破新进展⁵。因此，尤文肉瘤的药物治疗前景十分值得期待。

　　参考文献

　　1. Anninga JK, Gelderblom H, Fiocco M, et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma: where do we stand? European journal of cancer. Nov 2011;47(16):2431-2445.

　　2. Duchman KR, Gao Y, Miller BJ. Prognostic factors for survival in patients with high-grade osteosarcoma using the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program database. Cancer epidemiology. Aug 2015;39(4):593-599.

　　3. Group ESESNW. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Sep 2014;25 Suppl 3:iii113-123.

　　4. Eilber FR, Townsend C, Morton DL. Osteosarcoma. Results of treatment employing adjuvant immunotherapy. Clinical orthopaedics and related research. Sep 1975(111):94-100.

　　5. Theisen ER, Pishas KI, Saund RS, Lessnick SL. Therapeutic opportunities in Ewing sarcoma: EWS-FLI inhibition via LSD1 targeting. Oncotarget. Apr 05 2016;7(14):17616-17630.

作者简介

　　沈宇辉 博士 硕士生导师 副主任医生

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科

　　上海市中西医结合重点实验室副主任

　　上海瑞金医院临床医学院医学人文教研室副主任

　　中华医学会上海分会骨科青年委员

　　中国抗癌协会骨转移肿瘤协会副主委

　　曾在香港、美国、瑞士、法国、加拿大等访问学习。获上海交通大学医学院新百人计划、高峰高原研究型医师。主持国自然2项，科委2项，教委1项，卫生局2项，医工交叉1项。发表论文24篇，SCI论文12篇。临床专业骨肿瘤，特色是骨肿瘤保肢术、骨盆及脊柱肿瘤诊治。从事医学人文教学7年，获2项医学教学课题。

　　专家门诊：周围上午/下午。

　　瑞金医院骨科

　　瑞金医院骨科成立于1954年，是国内最早的独立骨科专业学科。诞生了叶衍庆、过邦辅、柴本甫等一大批国内著名的骨科专家。

　　今天的瑞金骨科是教育部国家重点学科、卫生部临床重点专科、市教委重点学科，“211”工程《骨科学》重点建设学科、国家食药监局骨科临床药物研究基地、市骨科临床质量控制中心挂靠单位。是国家教委首批恢复的博士、硕士培养单位。现在骨科主任张伟滨教授领衔下，骨科拥有107张额定床位，设有关节、脊柱、创伤、骨肿瘤、运动医学和手足外科6个亚学科专业组。

　　临床专业特色有：血友病性关节炎及髋膝关节翻修等复杂人工关节置换及微创置换术、肩关节镜手术治疗，青少年脊柱侧弯矫形、高位颈椎损伤手术，各种类型的骨盆和肢体恶性肿瘤保肢术，踝关节不稳定手术治疗等。

　　曾荣获国家科技进步二等奖、卫生部甲级科学奖、上海市科技进步奖及市临床医学成果奖等多项医学科学奖项，在国内外学术期刊发表论文500余篇。每年承办国家级继续教育项目4项。

　　上海瑞金医院骨科骨肿瘤专业是目前国内一流的诊断治疗骨肿瘤的机构，拥有长达30多年的治疗骨肿瘤的丰富经验和实践经验，是国内最早开展骨肿瘤治疗的医疗机构之一。目前该机构在骨肉瘤、转移性骨肿瘤、骨恶性肿瘤等方面具备极强的综合性治疗手段和优良的团队，在脊柱四肢骨盆原发性和转移性骨肿瘤、骨肿瘤化疗、骨肿瘤保肢手术、骨肿瘤疑难杂症诊断处理等方面具备很强的优势地位。

1961年竣工的伤骨科病房大楼

叶衍庆教授在诊治患者

过邦辅教授

柴本甫教授

叶衍庆率领骨科团队在工作中

骨科医护团队

骨科病房位于6号楼的八、九楼