抗生素骨水泥的研究与应用

2007-11-28 文章来源:admin 点击量:9721   我要说

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     骨水泥即聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),1927年由Hill和Crawfold发明,目前已广泛用于人工关节置换、骨缺损填充等骨科领域。它是一种用于填充骨与植入物间隙或骨腔并具有自凝特性的生物材料。调配骨水泥时,将粉剂与液剂混合后搅拌,在聚合过程中经历了湿沙期、粘丝期、面团期及固化期四个阶段。研究表明,骨水泥可能降低局部组织的抗感染能力,骨与骨水泥的界面成为细菌的一个易感区域。感染是骨科手术最为严重的并发症,往往会导致手术的失败,甚至造成患者死亡。随着手术无菌技术的提高,手术感染率不断下降,人工髋关节、膝关节置换的感染率已由原来的12%降至1%―2%,但术后感染仍然是导致手术失败的最主要原因。因此,如何有效降低或控制感染的发生,是骨科临床医师急需解决的问题。
一、抗生素骨水泥的历史
       利用抗生素骨水泥来抵抗或预防人工关节术后感染首先在德国被应用及接受。1970年,Buchholz和Enelbrecht将耐热的抗生素(青霉素、红霉素和庆大霉素)加入骨水泥中用于全髋关节置换,骨水泥中的抗生素持续释放达数月之久,并明显降低了人工关节置换手术后的感染率。此后,这一技术又应用于慢性骨髓炎和开放性骨折导致的骨缺损,术中将抗生素骨水泥制备成念珠,暂时(数周至数月)填入清创后骨的死腔,在局部提供高浓度的抗生素,待新鲜肉芽生成后,取出念珠并植骨,可以取得满意疗效。随着抗生素工业的发展,针对致病菌的敏感性和耐药性的变化,不断有新的抗生素被加入骨水泥试用于临床,万古霉素、去甲万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、青霉素、头孢类抗生素等已经证明可加入骨水泥并发挥抗感染作用;而四环素、利福平明确证实无法与骨水泥混合发挥抗菌作用。
二、骨水泥中添加抗生素的选择
      掺入骨水泥中的抗生素必须能够耐受聚合作用产生的高温,同时以治疗浓度释放。骨水泥的粉剂和 单体液料在常温下聚合时伴随一个发热过程,固化聚合体的核心温度可以达到115℃左右,表面温度也在80℃左右,这就要求添加的抗生素必须有一定的热稳定性。骨水泥在人体组织内不会被吸收,血管也不能长入,其中的抗生素必须溶解在骨水泥周围的组织液中才能逐渐被释放。此外,抗生素的释放应该是一个平稳持续的过程,瞬间的突释效应不但无法达到长时间抗感染作用,对于某些药物来说可能还会造成严重和不可逆的毒副作用。骨水泥释放系统对抗生素的基本要求还有:(1)变态反应发生率低;(2)良好的组织相容性;(3)不影响伤口愈合;(4)不会因为接触血、纤维素、脓液等物质而失去活性;(5)溶解性好的粉剂。
氨基糖甙类药物对所有需氧菌均有强大的杀菌作用,抗菌谱广,吸收迅速、耐热性好,是较为合适的一种添加对象,而目前又以庆大霉素和妥布霉素应用最为广泛。由于庆大霉素耐药菌株数量的不断增加,妥布霉素受到更多骨科医师的青睐。葡萄球菌是人工关节感染中最为常见的致病菌,其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)是一类对各种抗生素具有较高耐药性的葡萄球菌,近年来在骨科病人中的检出率也逐渐提高,人工关节置换病人一旦感染该菌,往往难以控制,最终被迫取出假体,甚至截肢。万古霉素及其衍生物――去甲万古霉素是对包括球菌与杆菌在内各种革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用的抗生素,尤其适用于MRSA/MRSE。迄今为止,尚未发现一株对万古霉素耐药的葡萄球菌。该药作用于细菌细胞壁,与粘肽的侧链形成复合物,从而抑制细胞壁的蛋白质合成。临床药理学研究结果显示,去甲万古霉素与万古霉素的体内外抗菌活性、抗菌谱、毒性及药代动力学数据无统计学差异。β内酰胺类(尤其是苯唑青霉素和头孢唑啉)可以稳定释放,但潜在的免疫原性限制了其在关节置换手术中的应用。红霉素及其他大环内酯类抗生素的释放和临床疗效令人满意。四环素通常认为不能从骨水泥中释放。环丙沙星因其良好的理化特性也被应用于慢性骨髓炎的治疗。实验证实,上述有效药物在手术后局部血清中血药浓度的测量值均高于最低有效抑菌浓度(MIC)。
三、抗生素对骨水泥物理性质的影响
     骨水泥物理性质包括固化时间、各种力学强度指标及孔隙形成等,适量的抗生素不会对骨水泥的物理性质产生显著影响。Chohfi等将3克万古霉素掺入60克骨水泥中,抗压强度为95MPa,优于标准骨水泥抗压强度70 MPa。吕厚山等研究表明,40克骨水泥中添加庆大霉素、妥布霉素和西力欣0.5-1.5克,不影响骨水泥的抗拉强度和弹性模量,当添加剂量大于2克时,抗拉强度和弹性模量开始下降。水剂抗生素可明显降低骨水泥的抗压强度和弹性模量,脆性明显增加,骨水泥颜色改变,因此临床不宜使用。利福平掺入骨水泥后能够抑制单体的聚合。骨水泥中加入庆大霉素后剪切强度显著降低。随着抗生素添加剂量
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