选择性前列腺素G/H合酶2抑制剂(PGHS 2也称COX-2)早先被医药界寄予厚望,用来避免传统非类固醇类抗炎药物(NSAID)导致的胃肠道不良反应。这种不良反应是由于抑制了NSAID介导前列腺素E₂和I₂生成COX-1而产生的。两种不同COX-2抑制剂的随机、对照试验结果证实了它们可减轻NSAID胃肠道不良反应的这一假设。然而,另外5项随机、对照试验又表明,此类化合物会增加服药者心肌梗死和卒中的发生率。这些临床研究结果从生理学角度上听起来非常合乎情理:抑制COX-2而减少PGI₂产生,会消除体内对血栓形成因素、高血压、动脉粥样硬化等的既定保护作用,所以临床试验结果与此证据一致。然而,简单用COX-2产生的PGI₂与COX-1产生的血小板血栓素之间的平衡被打破来解释仍有偏差。下列是仍然有待解决的主要问题:

     1. 所有或部分传统NSAID是否均会导致这种危险?

     2. 一种辅助性的治疗比如小剂量阿司匹林是否可降低这种危险,如果是这样,是否会带来别的危险?

     3. 长期给药过程中,COX-2抑制剂是否增加了心血管系统疾病的发生危险?

     4. 今后医师们该如何做到用药个体化,并确定这些药物会使患者受益还是受害?

     世界范围内罗非昔布的召回,美国、澳大利亚和欧洲市场戊地昔布和塞来昔布处方量的大幅下降,使人们又重新回过头来关注传统NSAID的安全性。自从阿司匹林应用于临床,人们就一直关注着这类药物的胃肠道安全性,因为NSAID的胃肠道副作用显而易见。但实际上,传统NSAID药物中,不同药物对胃肠道的损害差别较大。数十年来对NSAID药物的临床研究结果表明,一些药物的胃肠道副作用相对来说较小,如布洛芬、萘丁美酮。而另外一些传统NSAID如阿司匹林、吲哚美辛,则对胃肠道的副作用较大。

     其实,COX-2抑制剂对胃肠道的损害也未见减少。CLASS和VIGOR试验是为了检验COX-2选择性NSAID在胃肠道和血小板方面的潜在优势是否可降低溃疡并发症的发生率。这些试验的结果令人吃惊,尽管试验规模大,观察时间也较长,但由胃肠道并发症导致死亡的发生率并未降低。在CLASS试验中未发生与胃肠道有关的死亡,VIGOR试验中有4例与胃肠道有关的死亡(其中3例患者服用罗非昔布、1例服用萘普生)。这两项试验中心血管事件是死亡的主要原因(在CLASS试验36例死亡患者中占69％,VIGOR试验37例死亡患者中占46％)。

     对COX同工酶生理特性的了解使我们认识到,优先抑制COX-2从理论上可能会影响血栓形成、水盐平衡和组织修复。众所周知,小剂量阿司匹林疗法可减少血栓形成事件,这是因为它可以选择性地、不可逆地抑制COX-1介导的血小板血栓素形成。相反,COX-2选择性NSAID对前列环素形成的选择性抑制会干扰其对血栓形成的抑制作用,而不影响血小板血栓素的非对抗作用。但该类药可能会破坏一些对其敏感患者体内的精细平衡作用,并导致血栓形成性不良事件的发生。对COX-1和COX-2均抑制也许会保持这一平衡(图1)。

     总之,当今对NSAID安全性的关注,已经从只关注其胃肠道副作用转变到重视药物的综合安全性问题上,其中心血管安全性更值得关注。也许人们应该重新将目光聚焦在传统的NSAID上。