骨不连对于每一位骨科医师来说都是一个无法回避的问题。由于骨不连患者通常需要接受再次、甚至多次手术治疗，因此它给医师带来巨大挑战的同时，也给患者带来了巨大的精神和经济压力。为了能够更加有效地治疗骨不连，临床工作者们进行了积极不懈的探索和尝试。现将最近有关骨不连治疗中的三个重要问题的研究进展进行综述并讨论分析，以供参考。

一、如何判定骨不连

对于临床医师而言，如何判定骨折部位存在骨不连而不是延迟愈合，是一个非常重要的问题。太早干预，将牺牲骨折自身愈合的机会，增加不必要的手术风险和费用，给患者带来额外的痛苦和负担；太晚干预，则会给患者带来更大的心理和生活负担，甚至错过促进骨折愈合的最佳时机。目前临床上主要依靠影像表现与时间点相结合来界定骨不连的发生。现有的相关文献中提出了许多不同的界定标准，但被采用最多的主要有两个。一个是美国食品和药品管理局在1986年的定义：骨折后最少9个月骨折未能愈合，并且连续3个月没有显示出影像学上的进展，就可认为是骨不连。另一个是Müller等在1977年的定义：保守治疗8个月后未能愈合的骨折，认为是骨不连。这两个定义给出了明确的界定时间，便于临床操作，获得许多医师的认可。然而，也有学者认为，这两个定义缺乏明确的临床和病理实验数据支持，而且制定年代久远，难以获得当前理论认可。另外还有一些学者对于骨不连的态度较为积极，主张在骨折治疗6个月后，如果没有出现骨折愈合倾向，就考虑存在骨不连，并采取外科干预。

然而我们应该注意到，近年来，随着CT、MRI等一些先进诊疗设备的广泛运用，可以对骨折部位进行更深入的检查。由于X 线片仅能提供骨折部位大体上的影像显示，对于如皮质骨下的松质骨愈合情况、髓腔内骨质生长情况、骨折断端皮质骨的硬化程度等细节部分的观察往往难以实现。另外对于一些粉碎骨折，X 线片检查难以具体显示和分辨各个骨折部分的愈合情况，这将对整体骨折愈合状况的判断造成困扰。而CT、MRI检查则可以观察骨折部位深层的愈合情况，提供更多细节上的信息，为准确区分骨不连与骨延迟愈合提供重要的依据。例如：骨皮质未愈合，但松质骨已经部分愈合，则骨折部位仍有实现完全愈合的可能；粉碎骨折已有部分区域出现骨折愈合趋势，则可继续等待观察；若骨折断端显示出现大范围的皮质骨硬化，那么即可考虑诊断骨不连，并立即进行手术干预。因此，CT 及MRI的检查结果也应该被列为诊断的参考条件之一。

我们认为，仅仅以时间点这一单一因素来作为骨不连的评判标准并不恰当。除时间点外，前次内固定手术的有效性，患者的个体因素(如：年龄、职业、身体条件、营养状况、基础病等)、骨折部位软组织条件或是否合并感染等一些相关因素也应该列入综合考虑中。只有通过综合分析这些信息，才能最终得出较为客观的骨不连诊断，并且为下一步治疗方案的制定提供依据。

二、心理治疗在骨不连治疗中的价值

长期以来，在面对一个骨不连患者时，骨科医师的注意力往往会更多的集中在如何促使骨折愈合上，而容易忽略骨不连本身给患者带来的生活和心理压力，忽视了心理方面的治疗。骨折在经过常规治疗后(包括保守治疗和手术治疗)，如果未能在正常时间内顺利愈合，将带来长期肢体功能障碍和疼痛的严重后果，对患者的日常生活造成极大影响，导致患者产生焦虑、烦躁、抑郁、沮丧等负面情绪。Lerner等在对109例长骨骨不连、骨髓炎、创伤后截肢的患者进行问卷调查后得出，这三种患者的疾病心理调节评分(PAIS)均较低，而在骨不连和骨髓炎患者中，有无产生疼痛会导致PAIS出现明显的差异。文传凤等对87例骨不连伴发惊恐障碍的患者采取问卷调查，并与普通骨折患者进行比较研究后发现，骨不连患者负面情绪较为明显，面对应激事件时，较正常人更多采用情感压抑的方式。该类患者对医务人员缺乏信任，一方面易产生无助感，另一方面治疗依从性差，影响康复效果，从而易产生惊恐障碍。惊恐障碍患者不良情绪增强，他们较正常人更加关注躯体不适，关注健康问题，寻求对症状的解释甚于寻求治疗。因此，如果不能及时、积极的引导和进行心理干预，极有可能导致这类患者不能有效地配合治疗，影响后期治疗效果。此外，金宁也通过观察发现，骨不连患者普遍存在治疗时间长、手术次数多、身体承受的痛苦大、肢体长期活动受限的特点；同时患者还不得不支付更多的医疗费用，一旦长期治疗后患肢仍不愈合，患者容易出现沮丧心理，身心均遭到严重创伤；患者及其家属情绪极不稳定，常常诱发医疗纠纷。所以，对骨不连患者进行早期的心理分析及心理干预，是预防患者发生心理障碍、确保治疗过程顺利，并最终获得骨折愈合的重要举措。虽然目前针对骨不连患者的心理学研究资料还不丰富，但是现有的文献结论建议在设有心理科的综合医院，应在患者刚入院时即邀请心理医师对患者的心理状态做出专业的评估，并且参与制定骨不连的整体治疗计划，确保患者身心同时得到关注和治疗。从而缓解患者的负面心理情绪，消除其疑虑心理，积极配合治疗，提高患者对治疗的满意度。

然而由于心理治疗在我国尚未普及，还处于发展阶段。而心理治疗医师们尚未开展针对骨不连患者的专项心理治疗研究及相关数据收集，因此我们尚无法了解心理治疗在骨不连治疗中的具体价值及积极作用。这方面的结果有待心理学者们进一步进行研究和探讨。

三、骨不连的治疗方案选择

经过多年来众多学者的不懈探索和研究，目前针对骨不连的治疗方法大致可分为无创治疗和有创治疗两种。

(一)无创治疗

1．特立帕肽(teriparatide，TPTD )：TPTD 由美国礼来公司研制开发，于2002年12月在美国上市。它是一种合成的多肽激素，包含有重组人甲状旁腺素的1~34个氨基酸片段，主要适用于治疗骨质疏松症，特别是绝经期妇女存在高脆性骨折风险的患者。但是由于这种药物具有改善骨折组织生物力学性能的特性，并在动物模型中显示出能促进软骨骨化和加速骨生成的作用。因此，也有人尝试将它用于骨不连的治疗，并取得一定效果。Giannotti等报道了1例使用TPTD 成功治愈右股骨远端骨折术后骨不连的病例。Chintamaneni等也报道了1例使用TPTD成功治愈胸骨骨不连的病例。Lee等报道了3例股骨骨不连，在进行手术干预治疗后仍然未能愈合，使用TPTD 后最终愈合，并认为TPTD可能在股骨骨不愈的治疗中替代手术治疗。然而，Pietrogrande等在2014年发表的文章中对TPTD的生理学和病理学数据进行了收集整理后得出，TPTD 虽然在与人体环境极为相似的动物研究中显示出了促进骨折愈合的积极效应，但对于人体是否真能起到预想的效果，还需要进一步的研究加以证实。虽然目前TPTD 的临床应用还有待验证，但是它的出现对于骨不连的治疗起到了一定的积极作用，并且展示了采用药物治疗骨不连的可能性和广阔前景。

2．电刺激：电刺激治疗方法目前已经在很多地方被采用，但其实际治疗效果却仍然存在争议。从组织工程学上来说，不同形式的电刺激可以改变细胞的增殖和分化过程，进而改善人体组织的生理机能，促进组织愈合。另外的理论认为，在进行电刺激的过程中，电流能够有效地降低部分组织的氧张力，并提升其pH值，在一定程度上提升了钙化的速度；同时电场能够直接对软骨细胞产生作用，促进增殖，并且还能够活化环腺苷酸系统，这样便可提升骨骼的愈合速度。根据这些理论研究和实验室结果，电刺激似乎是治疗骨不连的一种理想方法。然而在实际临床工作中，很难见到仅仅依靠电刺激就能治愈骨不连的病例。对此，许多学者在最近的文章中提出，尽管实验证据显示电刺激有益于骨折的愈合，但是实际临床运用的依据还不充分，治疗结果还不确定。因此，现阶段电刺激在骨折延迟愈合中的运用价值应该大于在骨不连中的运用。

3．低频脉冲超声波：低频脉冲超声是除电刺激外另一种被临床广泛运用的无创骨不连治疗方法。体外动物实验证实，低频脉冲超声波具有明显骨诱导效应，可以加速骨折愈合的过程和速度。这个结果也被其他一些类似的实验所证实。而在临床运用中，Hemery、Daivajna和Romano等学者分别报道了多例采用低频脉冲超声治疗的骨不连病例，均取得了良好的效果。因此，一些学者甚至把它看作是手术治疗的替代方式。但值得注意的是，低频脉冲超声波的使用是有一定限制的。Watanabe等在对低频超声治疗骨延迟愈合和骨不连的病例统计分析后得出，萎缩性骨不连、骨折端不稳定和较大的骨折缝隙是影响超声治疗效果的重要因素。对于存在不稳定或较大骨折缝隙的萎缩性骨不连，低频脉冲超声波仅可用于手术干预的辅助治疗。此外，Bashardoust等在一份系统回顾和Meta分析中得出，低频脉冲超声波仅对新鲜骨折有刺激骨愈合的作用，而对骨不连的刺激效果证据不足。基于以上这些研究结果不难得出，低频脉冲超声波在骨不连治疗中的作用尚未完全明确，还存在很多争议，需要进行更为深入的研究。然而低频脉冲超声波的一些衍生的运用方法，却值得思考和借鉴。例如Takaaki等在体外研究中显示，骨折端填入BMP-7并采用低频脉冲超声波辅助治疗，可以促使BMP-7诱导增殖细胞，使骨不连组织出现明显的成骨分化。虽然类似这样的联合运用的方法目前还不多，但似乎这种运用更具实效性，更值得尝试和推广。

4．体外冲击波治疗：体外冲击波技术是利用液电能量转换及传递原理，造成不同密度组织之间产生能量梯度差及扭拉力，从而达到治疗目的。一直以来，体外冲击波被作为尿路结石的一种有效治疗方法而被大众熟悉。然而自2000年以来，有学者开始将其运用于治疗骨不连，并报道取得了肯定的效果。Alvarez等在尝试采用高能量体外冲击波治疗跖骨近端骨不连或延迟愈合时，取得了90%的治愈率，并认为该疗法安全和有效。Elster等采用冲击波治疗胫骨骨不连，也取得了80.2%的治愈率。国内的学者邢星等在文章中报道经过动物实验和临床随访，均证实冲击波治疗各种类型的骨不连及骨折延迟愈合效果可靠。而刘晓峰等的临床观察结果也与邢星的相一致。这些学者一致认为，体外冲击波治疗可以取得和手术治疗一样的愈合效果，但功能恢复更快、更安全、费用更低。然而，Zelle等收集了自1966年至2008年有关体外冲击波在骨不连治疗中应用的相关文献，对其中数据进行4级分析研究后得出：冲击波似乎表现出了对骨不连或延迟愈合有刺激促进愈合的作用，但还需要更多的研究加以验证。所以，正如电刺激治疗一样，在现实的临床工作中，单纯采用体外冲击波来治疗骨不连，其效果和可靠性并未被广大医师所认可，其临床数据并不足以支持该技术在骨不连治疗中的广泛应用。

5．其他：除了以上介绍的理疗方法外，文献报道中还可以看到电感耦合、高压氧治疗等多种治疗方法在临床中应用。这些方法均有各自的文献支持，但无论从数据上还是临床上都未被明确认可，所以也都还处于尝试和研究阶段。不过应该看到，这些方法总体上都是通过改善骨折周围坏境、刺激骨细胞增殖来发挥效用的，其所起到的积极作用是值得肯定的。

(二)有创治疗

1．自体骨移植：一直以来，自体骨移植被认为是治疗骨不连的“金标准”。它是目前运用最广泛，临床实践证明最可靠和有效的治疗措施。然而大多数情况下，需要先对骨不连部位原来的内置物进行加强，或更换为更为坚强、稳定的内固定，以增强骨折不愈合部位的生物稳定性。在此基础上，再切取自体髂骨铺放在骨折部位的周围(360°植骨或结构植骨)，以刺激骨折端生长。该方法是目前最常见的长骨骨不连的治疗方法，它被多数学者及多篇文献所支持。然而，也不能忽视这种治疗方法也存一定的并发症，如取骨区疼痛、感染、取骨量受限、植骨骨不愈、异位骨化等。

2．骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)：BMP 被认为是目前最好的一种骨替代材料，它是转化生长因子β超家族成员之一，是一种分泌性多功能蛋白。它具有诱导未分化的间充质干细胞向成软骨细胞和成骨细胞定向分化与增殖的能力，促进成骨细胞分化成熟，参与骨和软骨的生长发育及其重建过程，进而加速骨缺损的修复。目前临床上以BMP-2和BMP-7运用较多，BMP-2和BMP-7分别在2004年和2001年获得美国FDA 批准在临床中使用，并且显示出良好的治疗效果。一项有关BMP与自体骨植骨治疗骨不连的临床比较研究显示，BMP与自体骨具有相似的骨愈合率，治疗形式也基本一致。而另一项有关BMP-2与自体髂骨植骨治疗骨不连的临床比较研究认为，BMP-2是自体骨的一种理想的替代品，虽然它的最终有效性及安全性还有待严谨的大样本研究加以确认，但是BMP-2可以缩短手术时间、减少术中出血及患者痛苦，这些是其优于自体骨植骨的特性。并且在早期感染率上它与自体骨并无差别。虽然BMP-7也已经被广泛运用于临床，但是Moghaddam-Alvandi等认为BMP-7不应该作为所有骨不连患者的常规使用，考虑到它在治疗复合伤病例中显露了明显效果，因此在临床实践中，BMP-7的使用还需个体化。这个观点值得注意，现在限制BMP 临床普及的主要原因是其高昂的价格。Dahabreh等在对采用自体骨移植治疗骨不连的总费用与采用BMP-7治疗的总费用进行统计、比较、分析后得出，采用BMP-7治疗的总费用较自体骨移植高6.78%，高出的部分主要是由于BMP-7本身的价格所产生的。然而他们认为考虑到BMP-7治疗组的住院时间和住院费用更少、骨愈合时间更短、并发症发生率更低，因此从经济效用上来说，BMP-7 还是值得推崇的。这个观点得到了Blokhuis等学者的支持。尽管BMP在临床运用中已经显示出一些超越自体骨植骨的优势，但是正如有的学者提出，对于没有骨缺损或严重软组织损伤的标准长骨骨折，没有证据显示其效果优越，在这种情况下其性价比不高。因此，应该清楚的认识到，BMP的适用范围和适应证还需要进一步摸索。

3．带血管的骨瓣：在众多治疗手段中，带血管的骨瓣无疑是一个有效的选择。它为骨折不愈合部位直接提供带有血液供应的软组织及骨骼，从而提高了骨折愈合的几率。例如：Chang等采用经胸肋骨皮瓣联合双钢板治疗肱骨下段骨不连；Kamrani等采用后侧前臂骨间骨瓣治疗前臂骨不连；Pagnotta等采用桡骨远端骨间后动脉皮瓣转移术治疗尺、桡骨骨折，以上报告均显示获得骨愈合。然而由于带血管的骨瓣的运用受解剖结构的限制，仅适用于特定部位；再加上该治疗方法对手术医师的皮瓣转移技术要求比较高，而带血管的骨瓣从转移到成活期间患者必须承受一定的痛苦，严重影响生活质量，骨瓣在转移后有发生坏死的可能。因此，该治疗方法未能被广泛采纳。

4．骨转移(Ilizarov技术)：骨转移技术由Ilizarov在1965年开创，由于该技术具有可将缺损长骨再生的神奇效果，因此被世界各地广泛采用和研究发展。时至今日，该技术已经成熟运用于临床中。对于长骨骨不连，骨转移技术可以提供骨折端的加压，从而刺激骨折实现愈合。而对于伴随有软组织损伤严重、骨折端存在深部感染、骨折端接触面积过小、骨折端硬化等复杂情况的骨不连，骨转移技术无疑是一个理想而可靠的选择。可以将不愈合的骨折端做部分截除，在改善软组织条件、控制感染、增加骨接触面积后，再进行骨转移以恢复骨的长度、实现骨折愈合。骨转移技术在骨不连治疗中的成功运用已经被多篇文献在权威杂志中报道，其可靠性毋庸置疑。但是必须注意到，Ilizarov外固定环舒适性不高，会给患者带来一定生活上的困扰。而且骨转移治疗的周期较长，治疗期间本身也有发生血管危象和神经功能异常、针道感染、骨不连或畸形愈合、肢体功能丧失等并发症的可能。因此，目前骨转移技术并没有被广泛作为骨不连的首选治疗方案，但其治疗效果确是肯定的。

5．自体骨髓注射：骨髓移植是近年来比较热门的一项技术，学者们尝试将其用于全身各部位的治疗中，包括骨不连的治疗。其原理在于骨髓中包含具有成骨能力的骨祖细胞，能够促进骨折部位骨质的再生和愈合。而且自体骨髓通过套管针从髂骨取得，具有对患者创伤小、无免疫排斥反应的优点。最近几年，许多国内外学者就自体骨髓注射治疗骨不连做出了积极的探索，并发表多篇文献支持该治疗方法，认为它是一种损伤小、副作用少、费用低、效果明显的理想治疗方法。由此可见，对于一些软组织条件差、患者身体条件不理想的病例，骨髓注射治疗的优势值得肯定。然而，也有文章在肯定其治疗效果的同时，提出它的运用必须满足“骨质缺损不能>5mm”和“骨折端需保持固定的稳定性”这两个适用条件，而且移植的骨髓必须是“红骨髓”。这个适用条件值得重视。虽然否定自体骨髓移植治疗的文献并不多见，但该治疗的愈合率、适应证等一系列问题还没有得出明确的答案。因此，在实际临床运用中，并没有能够代替传统的手术治疗方法。

6．其他：除以上几种手术治疗方法外，目前还有富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)、同种异体骨、陶瓷制品、可植入式骨刺激器等技术在临床中使用和研究。虽然其中一些技术的明确治疗效果还有待验证，但其良好的发展前景却值得关注。

(三)治疗方案的选择

骨不连的治疗原则在于恢复骨折部位生物稳定性和刺激骨质再生长两个方面。对于骨不连患者，首先需要明确其骨不连的具体原因是出在哪个方面。如果是由于内固定稳定性不够所导致，那么更换为另一种更稳定的内固定方式，或添加内固定材料以增加稳定性的手术治疗就必需进行。而在这次的治疗过程中，辅助给予患者植骨、BMP填入或术后电刺激等有创及无创的治疗方式协同治疗，可以大大提高治疗的成功率，进一步促进实现骨折愈合。但如果骨折端稳定性尚保持良好，那么可以考虑先采用无创治疗方式来刺激骨折愈合，一旦无效，则采取有创与无创相结合的方式来治疗，从而实现骨折愈合。

其次，在具体选择有创及无创治疗方案时，应充分考虑患者的个体情况。患者骨不连的部位、类型、周围软组织状况，基础疾病、患者的身体及心理状态、生活环境、经济情况等都是选择采用何种治疗方案的决定因素之一。但一般来说，作为骨不连治疗的“金标准”，自体骨移植仍然是首选的治疗方案，其效果肯定，临床运用成熟。而作为自体骨的替代品，BMP显示出了优越的效能，在自体骨不足的情况下，BMP与人工骨的混合运用将是不错的选择。同种异体骨在骨量不够的情况下，也是可供选择的材料之一，但其所存在的免疫排斥反应、占位、不愈合等可能的并发症限制了其在临床中的广泛运用。对于那些骨折周围软组织条件较差的患者，带血管的骨瓣转移治疗往往比单纯的植骨治疗更为有效，它不但可以解决骨不连的问题，同时还可以进一步修复创面，增加局部区域的血液供应。另外，自体骨髓注射、PRP注射等一些新技术，仍然还处于试验阶段，广泛的运用于临床并替代自体骨移植还为时尚早。但无可否认，这些新技术的前景非常值得期待，也许自体骨移植被淘汰只是时间问题。最后，在针对骨不连，特别是复杂的、存在一定骨缺损的、合并存在感染的骨不连的治疗中，Ilizarov技术是一项被广泛的临床病例所证实的非常有效的治疗方法。这项技术应作为常规骨不连治疗的方案之一。

此外，TPTD、电刺激、低频脉冲超声波、体外冲击波等一系列无创的骨不连治疗手段虽然还不能完全替代有创治疗，但是其已经被证明的促进骨质愈合的能力却仍可起到积极的作用。如果在采取有创治疗后，辅助运用无创治疗，进一步促进和加速骨折的愈合，受益的还是患者。当前，联合治疗已经渐渐成为一种趋势。

来源《中华肩肘外科电子杂志》