摘要

遗传性多发性外生骨疣(Hereditary Multiple Exostoses，HME)，也被称作遗传性多发性骨软骨瘤，是一种罕见的遗传病。病变特点为全身多发性骨软骨瘤，病灶可累及肋骨、骨盆、椎体，尤其易累及四肢长骨，且病灶经常好发于生长板周围。HME患者可表现的临床症状包括慢性疼痛综合征，肢体运动功能受限，畸形，身材矮小，脊柱侧弯和神经血管受累等。病灶发生恶变的概率很低。HME的研究和诊治需要骨科学、遗传学、儿科学和肿瘤学等多学科共同参与。本文主要通过回顾性总结了目前关于HME的骨科相关临床表现和治疗方法，为读者对这类疾病骨科相关问题的理解和掌握提供最新的参考。

关键词：遗传性多发性外生骨疣; HME; 骨软骨瘤;手术治疗

疾病背景

HME是一种常染色体显性遗传病，发病率接近1/50000^[1]，也被称做多发性骨软骨瘤。HME好发于儿童，确诊时患者平均年龄在3岁左右。HME好发于长骨生长板的周围、肋骨、骨盆和椎体。当HME患者生长板闭合时，通常表现为显著的全身多发的骨软骨瘤。根据病变的发生部位、大小和数量，对患者造成不同程度的影响^[2]。HME恶变为软骨肉瘤的概率极低^[3]。如果外生骨疣没有发生恶变和远处转移，患者的平均寿命相当于正常人水平。HME对患者的生活和运动功能都有显著的影响，以及可能导致慢性疼痛及情感障碍等并发症^[3]。研究表明58%的患者成年后身高比正常人平均身高矮^[4]。

HME有三个特异性基因位点：EXT1,EXT2,EXT3。EXT1和EXT2基因编码糖基转移酶，糖基转移酶参与硫酸乙酰肝素蛋白多糖的生物合成^[5]，而这种蛋白多糖是由软骨细胞合成并释放到生长板的细胞外基质，在生长板的正常软骨内成骨过程中的信号传递和塑形都发挥重要作用。由于EXT1和EXT2基因的突变导致生长板软骨细胞区域内硫酸乙酰肝素缺失，从而软骨细胞生长排列紊乱导致外生骨疣的发生^[6]。

临床表现

HME通常在童龄发病，外生骨疣可表现为多节、坚硬和皮下隆起。通常同时累及上肢和下肢5-6处关节周围，患者当中70%会累及股骨远端，70%累及胫骨近端，30%累及腓骨近端，膝关节周围受累的发生率为94%。此外，累及近端肱骨、肩胛骨、肋骨、指骨、远端胫骨和足部骨骼的发生率依次降低^[1](图1)。通过患者特异性的皮下隆起外观可做出诊断。随着病程进展，四肢相对躯干发生非比例性地生长延迟。10%的患者有下肢不等长，到生长高峰期此差异性会更加明显。当这类患者的骨骼生长受累时，同时伴有骨软骨瘤的出现，研究发现，骨软骨瘤的大小与骨骼长度呈反比例关系，表明骨骼的生长障碍可能是由于骨软骨瘤的增大，而非骨骼发育不良所导致的^[7]。

其中前臂畸形的发生率为39%-60%^[1]。可表现为尺骨相对桡骨短，桡骨向外侧弯曲，凹侧指向短缩的尺骨。通常远端尺骨受累程度比远端桡骨更严重。肘关节通常表现为轻度屈曲挛缩畸形。随着年龄增长，前臂的旋前和旋后功能逐渐丧失^[8]。桡骨头可发生脱位。双侧前臂畸形通常是不对称的。患者初次就诊的原因主要是外观上的不满意，而进展性的畸形加重可能会导致前臂功能受损。也有研究结果表明，畸形对功能的影响很小，不产生疼痛，患者的耐受性很好^[8]。

Masada等人最早提出将HME的前臂畸形分为三型：Ⅰ型表现为尺骨远端外生骨疣从而导致尺骨短缩合并桡骨弯曲。ⅡA型表现为桡骨头脱位合并桡骨近端外生骨疣，ⅡB型为桡骨头脱位合并尺骨近端外生骨疣。Ⅲ型表现为桡骨远端外生骨疣合并桡骨相对短缩^[10]。Ah Reum Jo等人在Masada的分型基础上增加了第Ⅳ型，ⅣA型表现为尺桡骨远端均有外生骨疣， ⅣB型表现为尺桡骨远端外生骨疣合并桡骨头脱位^[11]。

HME通常表现胫骨近端外翻畸形，在生长高峰期畸形角度会显著增大，有时膝外翻畸形会发生在股骨远端，此外还可能发生反复的髌骨脱位^[12]。

HME可能在脊柱部位发病，这一点在过去往往被忽视，但目前研究证明，68%的HME患者有脊柱受累。因此有必要对HME的患者行全脊柱的MRI检查并建议暂未发现脊柱受累的患者每2年复查一次。继发于HME的脊柱侧弯目前鲜有报道^[13]。

图1. HME患者的X线片表现为全身多发性外生骨疣。好发部位包括股骨近端(a)，膝关节周围(b、c)，踝关节周围(d)和尺桡骨远端(e、f)

治疗

目前，手术是治疗HME唯一的方式，手术适应证包括：(1)发病部位由于外伤或周围软组织激惹而产生疼痛；(2)发育阻滞导致成角畸形或肢体不等长；(3)关节周围的病变影响关节运动功能；(4)累及周围肌腱、神经或血管；(5)发生脊髓压迫；(6)继发性假性动脉瘤；(7)疼痛性囊肿形成；(8)明显外观畸形；(9)病变快速生长^[3]。手术方式为在骨基底部切除外生骨疣，如果软骨帽完整切除，通常不会复发。为了完整切除，有时需要利用到骨移植和内固定等重建手术技术。

HME累及前臂通常需要手术干预，骨软骨瘤病灶切除虽不能改善或纠正畸形，但可以延缓畸形的进展，最大程度保留肢体功能。Peterson提出预防和延缓前臂畸形进展，尤其是桡骨头脱位，是早期治疗的主要目标^[14]。对于尺骨短缩伴随桡骨弯曲的患者，采用外固定架逐渐延长尺骨合并桡骨半骨骺阻滞术可以有效的纠正畸形^[15]。也有研究报道尺骨延长后，桡骨的骨软骨瘤可发生自然转归^[16]。对于前臂严重受累的患者，可采用“单骨前臂术”作为一种补救性的治疗方式^[17]。骨骼成熟后，针对患者桡骨头脱位、感觉不适、体表突出的症状，可行桡骨头切除^[18]。

HME患者肱骨近端骨骺发生生长阻滞，可能会导致肱骨长度的短缩。如果双侧上肢有明显的不等长，也可以通过外固定架逐渐延长纠正畸形。

当病灶累及股骨小转子，会改变股骨近端的形态，发生颈干角增大，最终导致髋内翻。也有很少数病变累及髋臼并导致髋臼发育不良和股骨头髋臼撞击，进而发生青少年髋关节骨关节炎，需要行关节置换术纠正畸形^{[19, 20]}。

对于有生长潜能的患者，单一胫骨近端内侧或股骨远端内侧半骨骺阻滞可有效纠正膝外翻畸形。通常膝外翻需要一定程度的过度纠正以避免内置物拆除后畸形复发。对于骨骼发育成熟的膝外翻患者，胫骨近端内翻截骨也可以改善外观和下肢力线。

HME患者发生继发性踝外翻畸形时，由于进展性的踝外翻畸形会导致动力性的力线异常以及下肢关节和后足的受力异常，为了避免后期发生踝关节退行性骨关节炎，通常需要治疗纠正踝外翻。Yeong等人研究结果表明，当病灶同时累及胫骨近端和远端时，踝外翻畸形的角度比单纯累及胫骨近端或远端时踝外翻畸形的角度会显著性增大。对有生长潜能的患者，可行胫骨远端内侧骨骺阻滞术;而对骨骼发育成熟的患者，可行内翻截骨矫形。利用生长引导术式逐渐纠正畸形，内置物可选择“8”字钢板或螺钉^[21]。研究表明利用腓骨延长术预防和早期治疗HME患者的踝外翻畸形，效果令人满意^[22]。胫腓骨远端可发生融合，但通常无症状也不会影响功能，从而不需要手术治疗。

总结

HME的诊治需要骨科学、遗传学、儿科学和肿瘤学的临床及科研人员共同的参与。尽管近些年相关工作有显著的研究进展，但探索其中的机制仍然面临巨大挑战^{[23, 24]}。目前，对有明确手术指征的HME的患者行矫形手术治疗，并建议患者定期随访和监测肿瘤是否恶变，可以有效地改善患者肢体功能，提高患者的生活质量。

参考文献

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作者简介

李旭，博士后，副主任医师，硕士研究生导师;Depuy-Synthes南方小儿骨科培训中心主任，AO中国儿童骨科讲师。现任汕头大学广州华新骨科医院儿骨主任，副院长。

专业领域：

儿童先天性髖关节脱位(DDH)、马蹄内翻足等各种儿童先天及后天性复杂肢体畸形;

各种骨病后遗症、儿童股骨头坏死(Perthes病)、脑瘫、肌性斜颈的治疗;儿童骨与软组织胂瘤、各种肢体少见病及疑难杂重症、儿童骨关节系统各种严重复杂创伤的手术治疗。

尤其在以马蹄内翻足为代表的足踝畸形矫正、DDH、Perthes病、四肢骨折等治疗领域，均有极为全面丰富的诊治经验。

教育经历：

上海交通大学医学院(原上海第二医科大学)医学博士;

学术兼职：

中国医师协会骨科医师分会第一、二届小儿骨科专委员副主任委员;

中华医学会骨科学分会小儿创伤与矫形学组委员;

广东省医师协会骨科医师分会小儿骨科学组主任委员;

国际矫形与创伤外科学会(SICOT)中国部小儿骨科学组副主任委员;

中国康复医学会修复重建外科专业委员会四肢先天畸形学组副组长。

获奖情况：

2013年COA2013中青年优秀论文一等奖获得者;

2014年中国第一位“APOA-POSNA(亚太小儿骨科学会-北美小儿骨科学会)”访问学者奖学金获得者;

2016年中国医师协会骨科医师分会“唯医骨科风云人物”获得者，被评为“2016中国最具影响力的20位骨科医师”之一;

2018年广东省医师协会骨科医师分会杰出贡献奖;

2019年中国研究型医院学会第一届青年骨科医师创新大赛最佳手术设计奖;

2016-2019年中国医师协会“中国骨科医师影响力风云奖”百强榜医师。

燕华，副主任医师，医学博士;2009年毕业于北京协和医科大学八年制临床医学专业;对儿童、足、四肢创伤等造诣极深。现任汕头大学广州华新骨科医院儿童骨科副主任医师。

专业领域：

各种儿童步态异常(畸形、脱位、肢体不等长)、神经源性及创伤后肌肉无力)的分析和处理;足踝的功能解剖、各种足踝畸形(平足、高弓足、垂直距骨等)的发生机制、诊治原则和手术技术;脑瘫的临床评估和多水平/系统性外科治疗;髋关节脱位等髋部疾病的病理研究、临床评估和外科治疗;各种创伤后遗畸形的评估和矫正。

学术兼职：

中国医师协会骨科医师分会小儿骨科专业委员会足学组委员;

广东省医师协会骨科医师分会儿童骨科学组委员兼秘书;

国际形与创伤外科学会(SICOT)中国部小儿骨科学组委员;

广东省关节外科学会足踝外科学组青年委员;

中国研究型医院学会骨科创新与转化委员会小儿骨科专委会青年委员。

陈述，主治医师，南方医科大学医学硕士，师从著名儿童骨科专家李旭教授;参与了多项省级、国家级课题研究，并在国内外权威学术期刊发表了数篇论文。在校期间被评选为“优秀研究生”，在三甲医院从事过多年的临床和科研工作，具有扎实的基础知识和临床技能，临床经验丰富。

临床专长：儿童骨科领域的病种如：DDH(发育性髋关节发育不良)，Perthes病，先天性马蹄内翻足，脑瘫，脊柱侧弯，双下肢不等长等肢体矫形;儿童的创伤包括：儿童四肢骨折，骨盆骨折等病种的诊疗。