关注“骨骼-肌腱-肌肉”为整体的单元化再生技术

人体的骨骼肌肉系统是多个组织系统共同形成的整体。这些系统或组织共同发挥作用，进而实现预期的功能。以“骨骼-肌腱-肌肉”为整体的单元化再生可能成为下一代生物材料和再生领域关注的重点。就肌肉骨骼系统而言，这些功能性组织群（包括骨骼、肌腱、肌肉）组成的功能化单元及其各自的界面协同发挥作用，最终表现为身体的运动。该领域常选择肩袖损伤模型作为研究载体。在肩袖模型中，骨骼成分和韧带的约束作用在复杂的微环境中发挥作用，通过肌腱传导到骨骼上的肌力会产生复杂的力学运动。鉴于肩袖组织作为骨、肌肉和肌腱组织的综合复合体，损伤不仅限于骨-肌腱界面或附着点，还包括肌腱、肌肉和骨骼多个部分。因此，功能性单元化再生组织工程技术和针对多个组织的再生医学工作策略可能是未来研究的热点。

“骨骼-肌腱-肌肉”为整体的单元化再生医学示意图（doi:10.1016/j.biomaterials.2021.120789）

关节再生领域更加关注病理微环境下的调控

软骨缺损的结构性修复是临床难题，尤其是发生在特定部位的损伤，如：骨软骨组织、生长板和关节负重区。此外，病理环境影响再生效果，例如在炎症微环境下（如骨关节炎或类风湿关节炎）的再生策略。现有关节领域的治疗性植入，包括支架、生长因子和各种细胞单独或组合性植入治疗软骨损伤。同时，解决异常微环境下的软骨再生问题仍是热点。常见的软骨缺损研究分为五种类型：全层缺损、部分软骨损伤、生长板损伤、负重区修复、OA以及RA环境下的治疗。总的来说，骨软骨仿生技术对于上述情况下的软骨修复至关重要。此外，还有学者提出了非传统软骨缺损的策略，即通过对正常结构的模拟或功能增强实现功能性替代。

关节领域再生研究示意图：全层缺损、部分软骨缺损、负重区修复以及RA或OA环境下的修复（doi:10.1016/j.bioactmat.2021.10.002）

载有细胞的可注射性生物材料未来可期

可注射水凝胶由于其独特的生物活性，已被广泛用作软骨再生的多功能材料。水凝胶具有优异的生物相容性、结构可调性、活性因子结合能力以及通过微创可注射方式填充局限性缺损。最新的研究显示，将这些水凝胶材料加工成载有细胞的微载体（cytoniche或microniche）可以增强细胞间以及细胞与基质间的相互作用，进而促进营养和代谢物质的交换。此外，一些研究基于微载体（cytoniche或microniche），证明了该体系的基因表达谱和细胞外基质的再生作用优于传统的可注射水凝胶。随着载有细胞的微载体（cytoniche或microniche）在软骨修复中的研究越多越多，还有学者利用微载体（cytoniche或microniche）构建形成了大块且具有结构特征的生物活性组织块，或者将3D打印技术与微载体结合在提供形态支撑的前提下发挥微组织治疗的作用。

载有细胞的可注射性微载体用于组织再生（doi:10.1016/j.biomaterials.2021.121214）

机械力学信号成为探究疾病发生机制的研究热点

以软骨为例，机械刺激在关节软骨中具有重要作用。软骨细胞可以对细胞外基质（ECM）的物理性质以及关节负荷期间施加在其上的机械力作出反应。在骨关节炎（OA）软骨细胞中，分解代谢会降解功能性的ECM。此外软骨细胞产生的ECM成分及其粘弹性也会随之发生改变。这些改变造成的异常微环境信号会传递给细胞，导致细胞出现功能障碍和炎症状态。软骨细胞可以通过一系列机械敏感性受体或离子通道感知物理环境的变化，这些受体和通道进一步激活下游信号通路，从而产生了OA病理学的变化过程。通过研究特定机械信号在健康和OA软骨细胞中的作用，研究者们发现了数个与机械应力感知的相关分子，针对这些分子的干预可以有针对性地中断病理性反馈回路。未来，将这些机械信号靶点与当下研究较多的智能机械响应生物材料或药物靶向递送系统结合，可能成为再生治疗的高地。

骨关节炎软骨细胞中的力学-炎症性信号通路（doi:10.1038/s41584-021-00724-w）

外泌体治疗依旧是转化研究的热点之一

外泌体用于诊断和治疗的临床试验正在引起科学界和投资者的极大兴趣。外泌体是由细胞分泌的细胞外囊泡，通过将功能蛋白、代谢物和核酸等细胞产物转移到受体细胞，从而发挥其在健康或疾病细胞间通讯的作用。因此，深入了解外泌体的生物学作用，对于确保基于外泌体的研究性治疗产品的开发与临床转化至关重要。现有已发表研究涉及了外泌体从发生、分泌、运输、摄取以及细胞内信号转导等生物学过程。外泌体的每个生理学过程和伴随的分子都值得进一步探究。了解上述多方面的机制，有利于外泌体的功能化调控和工程化修饰。开展必要的基础研究是揭开外泌体神秘面纱的关键环节，更是促使它们最终走向临床应用的关键环节。

外泌体的成分示意图（doi:10.1186/s12964-021-00730-1）

血管化在骨骼肌肉系统发育与退变中的机制

血管是一个多功能的运输网络系统，其在组织氧合、代谢和免疫监视等过程中发挥关键作用。血管系统还可以提供局部的分子信号，特别针对靶器官的特异性的分子信号。因此，血管化在发育、内环境稳态和组织再生方面具有重要作用。此外，在疾病的发生发展过程中，血管化也可以控制病灶周围其他类型细胞的生物学行为。在骨骼系统中，局部的血管系统参与了骨形成和骨吸收。此外，血管化还参与炎症过程，并可以影响关节疾病的发生与发展，如类风湿关节炎和骨关节炎等。研究者已经认识到骨骼系统中的血管系统远不是被动的导管系统。血管化是主动且动态性的生物学过程，其可以动态调节并参与局部微环境中其他细胞或分子的功能和调控。之前，骨质疏松的研究一直关注骨细胞和破骨细胞之间的平衡，也成为抗骨质疏松治疗的主要策略。然而，研究者发现抗骨质疏松治疗并未改善骨质量。因此，骨的血管化调控可能是平衡骨转换的重要因素之一，未来可以为骨质疏松症或OA领域的研究提供新思路。

成骨细胞与血管内皮细胞之间存在细胞间通讯（doi:10.1038/s41584-021-00682-3）

作者简介

邢丹，男，医学博士，毕业于北京大学医学部。北京大学人民医院学术新星。

中国医师协会骨科医师分会基础学组委员；中国研究型医院学会冲击波专委会骨与软骨再生学组副主委；中国微循环学会转化医学专委会骨科学组常委；中国中西医结合学会骨伤科专业委员会骨坏死学组委员;中国中西医结合学会骨伤科专业委员会关节学组委员；海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会委员；中国中西医结合学会骨伤科分会科普学组副组长。现担任多个期刊编委或审稿人：《中华关节外科杂志》编委，《中华骨科杂志》审稿人、《中华创伤骨科杂志》审稿人以及《Orthopeadic Surgery》等多本SCI期刊审稿人等。长期从事运动系统与组织工程基础研究，主持国家自然科学基金2项，北京市自然科学基金面上项目1项，局级课题1项，院级课题2项;发表SCI论文40余篇，其中数项研究在国际领域内顶级期刊发表，备受国内外学者瞩目。

此外，还长期从事骨科领域循证知识转化研究，主导或参与了国内数部临床指南的制订工作，为国内骨科疾病的诊疗提供引领和规范性指导。

林剑浩，主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院骨关节科行政主任。北京市首批健康科普专家，北京市科委十大慢病（脊柱与关节领域）科技攻关领衔专家，国际骨关节炎研究协会（OARSI）执行委员，中华医学会骨科学分会膝关节工作委员会委员，中国老年学学会脊柱关节疾病专业委员会副主任委员。发表高影响力SCI论文数10篇，研究成果发表在Lancet Rheumatology、Biomaterials、Osteoarthritis and Cartilage、Arthritis Rheumatology等期刊上。主持3项国家自然科学基金项目及多项北京市市级科技基金项目。现致力于软骨修复以及骨关节炎相关的基础与临床研究、骨关节炎的早期防治工作，尤其是骨关节炎运动疗法的应用与推广工作。

参考文献

[1] Tuckermann J, Adams RH. The endothelium-bone axis in development, homeostasis and bone and joint disease. Nat Rev Rheumatol, 2021,17(10):608-620.

[2] Gurung S, Perocheau D, Touramanidou L, et al. The exosome journey: from biogenesis to uptake and intracellular signalling. Cell Commun Signal, 2021,19(1):47.

[3] Hodgkinson T, Kelly DC, Curtin CM, et al. Mechanosignalling in cartilage: an emerging target for the treatment of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2021.

[4] Nguyen T, Li F, Shrestha S, et al. Cell-laden injectable microgels: Current status and future prospects for cartilage regeneration. Biomaterials, 2021,279:121214.

[5] Wang Z, Le H, Wang Y, et al. Instructive cartilage regeneration modalities with advanced therapeutic implantations under abnormal conditions. Bioact Mater, 2022,11:317-338.

[6] Wang D, Zhang X, Huang S, et al. Engineering multi-tissue units for regenerative Medicine: Bone-tendon-muscle units of the rotator cuff. Biomaterials, 2021,272:120789.