人体骨骼过了成熟期后，会随着年龄增加出现骨量减少、骨小梁结构异常、骨脆性增加 等骨衰老改变。近些年，伴随着衰老研究发展，骨衰老标志物研究成果十分丰富。那么，作为与增龄相关的原发性骨质疏松症也是隶属于骨衰老的改变，所以，本文将梳理衰老、骨衰老标志物、骨质疏松症相关知识，分析相互关联、部分研究进展，提出在骨质疏松症研究范畴借鉴“骨衰老标志物”研究相应成果，将骨衰老标志物、骨质疏松症有机结合，围绕“衰老➝骨衰老➝骨质疏松症”长轴共同探讨相关问题，为骨质疏松症进一步研究提供新思路。

随着老龄化到来，与衰老相关的“标志物”研究越来越多，研究者希望新的标志物可预测衰老相关疾病，进而提供长寿干预措施、助力健康老龄化。在研究领域，衰老现象与标志物之间关联性备受关注，多篇高影响因子期刊的文章对其进行了阐述［1-3］；与此同时，与衰老关联的“骨衰老标志物”研究也日益增多，在基因、蛋白和细胞水平对“骨衰老程度（有多老）”“骨衰老速度（有多快）”问题提出了许多新理念新启示。2023年中国衰老标志物研究联合体发表了“骨骼衰老标志物框架专家共识”［4］，对骨衰老标志物与骨健康关系提出了新的研究思路：“衰老”是骨衰老、骨质疏松症（osteoporosis，OP）等老年骨骼改变的重要影响因素。那么，笔者认为如果OP研究能借鉴骨衰老标志物成果，突破传统边界，从机体“衰老→骨衰老→OP”全过程研究，可能会对全面了解OP发生机制有新的突破，可能会对OP“诊断前”及“诊断后”的靶标、筛查指标和干预方法有新的收获。

本文将对骨衰老标志物进行简要梳理，分析衰老、骨衰老和原发性OP之间相关性，围绕OP研究，对照骨衰老标志物进展，提出拓宽研究思路、融合研究方法等观点，希望对相关研究提供新启发、新思路。

一、衰老及骨衰老

衰老是指机体对环境生理和心理适应能力进行性下降、逐渐趋向死亡的现象。衰老与疾病不同，衰老是生物体均存在的现象。生理性衰老是机体成熟期后出现的生理性退化过程，病理性衰老是外来因素导致机体产生与年龄增加关联的退化过程［5］。有学者认为：生理性衰老是一种有序的遗传程序，而疾病是随机性事件，如某个动物长期在无菌环境下，可没有细菌性疾病发生，但衰老却不能避免［6］。骨衰老是机体衰老的一部分，主要是骨骼伴随年龄增长的生理性退变；当骨骼发育达到成熟后，随着增龄骨骼便会出现逐年骨量减少、骨脆性增加、骨小梁结构异常，这些改变主要与骨细胞分子衰老相关［7-8］。

二、OP与骨衰老

OP分原发性、继发性和特发性三个类型，原发性OP是与绝经后雌激素减少（50岁后）、老年（65岁后）相关的骨骼退变，继发性OP是增龄以外因素导致的骨骼退变，特发性OP是原因尚不明确的骨骼退变。原发性OP发生率约占90%以上，发病因素除了与雌激素及增龄相关，还与遗传背景、钙和维生素D水平、机体负重相关，属于衰老性疾病［9］。

本文讨论的是原发性OP，世界卫生组织（WHO）的定义是：一种以骨量低下和骨微结构破坏导致骨脆性增加且易发生骨折为特征的全身性骨病。诊断标准有两个：（1）基于骨密度（DXA）检测结果，当T值<-2.5即可诊断；（2）基于髋部或椎体脆性骨折即可诊断。

OP与骨衰老均涉及年龄增加，骨衰老是骨骼自然退变的生理过程，OP是骨退变达到疾病标准的病理结果，属于骨衰老发展到了疾病范畴［10］。所以，在骨骼成熟后的退变过程中，骨衰老出现早、OP呈现晚（也有极少数未呈现）；当骨衰老达到OP诊断标准后，骨衰老改变依然存在，只是目前评估指标归入到OP评估范畴。

另外，在解剖生理学层面：骨衰老与OP的衡量标准均是骨量、骨小梁结构和骨脆性状态，当机体进入中老年，骨骼便会出现与增龄相关的变化：

（1）年龄依赖性骨机械性能改变；

（2）年龄依赖性骨形态学改变；

（3）年龄依赖性骨相关细胞复制周期数改变［11］。

这些改变在骨衰老、OP中均存在，均涉及骨骼形状和功能的退变（身高、步态），均涉及骨结构和组织的老化，两者属于同一个解剖生理学研究体系。

在临床层面：骨衰老和OP均与个体遗传背景相关，均与年龄、女性、体重、饮食习惯和负重活动等非病理因素相关；但两者还是存在明显差别，骨衰老特点是伴随机体整体衰老，骨的退变有骨量下降、骨增生和其他退变形式，评估指标（如骨衰老标志物）需要与衰老标志物同步，目前没有明确干预方法。OP特点是骨量降低、骨微结构破坏和脆性骨折多见，有明确诊断标准，评估指标（如骨转换标志物）均围绕骨密度T值运用，目前有明确治疗方法。

三、骨衰老及OP标志物

骨衰老标志物是既符合衰老标志物一般特点，又能反映骨组织生物分子及蛋白质等改变的量化指标，这些标志物可监测骨衰老过程、评估骨衰老程度、预测骨衰老相关疾病。随着衰老标志物研究的发展，相关概念也在不断完善，2023年中国衰老标志物研究联合体围绕骨衰老标志物框架发表了专家共识［2］，共识提出骨衰老标志物专有特点：

（1）既可判断骨骼衰老程度、速度，还可评估骨衰老风险和干预效果；

（2）既可关联骨量、骨质量和骨微结构变化结果，还可提供变化过程的动态依据。

共识提出了“骨衰老标志物”的3个种类：功能性标志物、影像学标志物和体液标志物，还推荐了可反映骨骼功能和结构的18项“骨衰老标志物”。

OP标志物是在绝经后女性或老年人中能反映与骨量变化相关的生物分子及蛋白质等量化指标，这些标志物可反映骨代谢状况，可帮助OP诊疗方案确定或调整［12］。目前，OP标志物主要是骨转换标志物（BTMs），又称骨标志物。BTMs是骨组织合成及分解代谢产物，主要是骨骼新陈代谢中成骨与破骨细胞产生的物质，可分为骨形成、骨吸收两类标志物。BTMs可通过血液、尿液等体液检测，可帮助医师判断骨转换类型、预测骨丢失速度、评估骨折风险，可帮助疗效评估、药物调整及依从性提高［13］。

已有的血清骨形成标志物：碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OC）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型原胶原C-端前肽（P1CP）、Ⅰ型原胶原N-端前肽（P1NP）；已有的骨吸收标志物：空腹2h尿钙/肌酐比值（UCa/Cr）、血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）、血清Ⅰ型原胶原C-末端肽交联（S-CTX）、尿吡啶啉（Pyr）、尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）、尿Ⅰ型原胶原C-末端肽交联（U-CTX）、尿Ⅰ型原胶原N-末端肽交联（U-NTX）［14］。这些年，也有部分新的骨转换标志物出现，如：骨膜素、硬骨素、1-磷酸鞘氨醇、HEATR4基因（一种分子标志物）等［15］，这些新标志物在结合骨密度后，可帮助OP早期诊断、绝经后骨质疏松性骨折风险评估。

在临床中，骨衰老标志物、OP标志物的运用目的主要是利用标志物与骨代谢相关性，让标志物尽可能成为判断骨骼负向改变、干预疗效的评估指标。“骨衰老标志物”可以是体液标志物、影像学标志物、功能性标志物，“运用场景”是与最佳状况相比出现衰退时的骨骼状况，临床意义是可开展自身对照、前后比较评估；“OP标志物（骨转换标志物）”常用的是体液标志物，“运用场景”是骨密度提示骨量减少或OP时的骨骼状况，在骨量正常范围很少运用；所以，两类标志物虽均围绕骨骼状况，但临床应用场景不尽相同。

当前，骨骼状况临床评价的主要指标是骨密度，可了解骨量变化（因其与骨的无机及有机物相关）；而骨质量指标（与小梁结构及微小骨折相关）尚无临床检测方法；所以，以骨密度绘制人体“骨生长、骨成熟、骨衰老”变化曲线（图1），那么，在这个“骨量变化”模式图中，骨量下降的拐点提示与“峰值骨量”相比骨骼退变衰老就开始了，反映骨骼的“骨衰老标志物”就开始在不同层面存在。

当骨量逐渐下降到“-1.0（T值）”以后，“骨衰老标志物”依然存在变化（即骨密度不正常范围），但在临床中，这段时期大多关注的是“OP标志物（骨转换标志物）”变化。在两种标志物中，“骨转换标志物”研究早、临床运用多，主要对标的是骨量减少（T值<-1.0）以后的骨骼状况；而“骨衰老标志物”研究晚、临床运用少，对标的是“峰值骨量”以后的骨骼状况，通常是骨密度正常范围。

四、骨衰老标志物研究进展

“骨衰老标志物”研究进展与衰老研究密切相关，随着人口老龄化，为了预测、评估、干预衰老（包括骨衰老），衰老相关的标志物研究有了许多理念更新和突破。

1、标志物与多病共存：在衰老疾病中，传统的“单病治疗”模式是头痛治头、脚痛治脚，但常常会出现一病得治另一病反弹，有时还会出现机体稳态失衡等急危状况。有研究提示：治疗衰老相关疾病中经常忽视了衰老的生物学，若能针对衰老本身防治，可能就同时预防了多种衰老相关的疾病进程［16］。

随着年龄增长，体内特定生物学机制开始出现异常，例如已有研究提出基因不稳定、端粒缩短、表观遗传变化、蛋白质稳态失衡、线粒体功能受损、营养感知失调、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通信衰退9大因素便是人体衰老标志［3］，这些衰老标志提示的异常并非疾病，而是与年龄增加相关的生理失调特征。

最近，英国科学家在Aging Cell上发文，提出9大衰老标志中有5个与30种衰老疾病存在显著关联，这5个衰老标志在与增龄相关的疾病患者中，共存频率超出了随机预期，相关性在50岁以上的各十岁年龄段保持稳定。其中老年人骨感染疾病、类风湿骨关节炎等数十种疾病与“营养感知失调”高度相关［17］。

2、基于标志物探究防治方法：研究者十分希望通过标志物涉及的共同信号传递路径来预测、干预相应的衰老疾病。DeepoMe实验室在人体老化模型中，运用大数据建模分析多器官老化的轨迹及疾病风险，开发了一种基于唾液的“器官衰老检测技术”［18］。

研究人员将“衰老共性标志物检测”与网络生物学“人药匹配”技术相结合，运用网络生物学技术，可基于个体唾液样本检测出相关的衰老标志物，提供个性化干预措施。随着衰老理论、人体老化模型、真实世界数据等发展，许多“骨衰老标志物”研究结果发现与衰老标志物存在交叉，相关研究也发现部分“衰老标志物”与骨衰老驱动的机制相关（即：骨衰老标志物与衰老标志物有重叠），例如基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白稳态丧失等，当这类与标志物相关的因素发生异常，均可成为骨微环境中的应激源，诱导相关细胞发生衰老退变［2］。

骨微环境中的细胞主要是骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、椎间盘细胞、骨髓脂肪细胞等。当细胞正常周期性衰老，机体会启动代偿机制，平衡骨微环境、防止恶性循环；但在机体进入衰老状况，代偿机制减弱，衰老细胞就会积累，受损细胞就会释放大量衰老相关因子（炎性因子、趋化因子等），导致骨髓脂肪积累、成骨细胞和骨细胞凋亡，骨形成与骨吸收不平衡，骨衰老加速、骨量流失增加［19］。

在“骨衰老标志物”研究中，有研究者认为骨微环境中的衰老细胞有分泌表型特点，分泌的因子或释放的信号分子在体液中可被捕捉并成为相关“标志物”，例如免疫相关细胞因子有：粒钙蛋白（GCA）、网钙蛋白2及信号蛋白3A等［20‑22］；生长激素下游介质有：胰岛素样生长因子1（IGF-1）［23］；滑液中细胞因子有：促炎细胞因子白细胞介素（IL）-6、早老素1（PSN1）、赖氨酸特异性去甲基酶2B（KDM2B）、腱素C（TNC）；软骨细胞外基质有：软骨寡聚基质蛋白（COMP）、基质金属蛋白酶（MMPs）［24-28］。这些标志物研究均涉及“衰老”与“骨量丢失”相关性，随着进一步临床研究，有可能成为潜在的防治靶点。

3、标志物相关验证思路：目前衰老领域的标志物研究成果越来越多，但与已有的特定疾病标志物相比，衰老标志物（包括骨衰老标志物）临床验证路径尚无共识。最近，Moqri等［3］在Nature Medicine上发表了“衰老标志物验证”分析文章，提出了验证领域系统性框架：

（1）临床验证需要基础和临床研究者深度合作，包括衰老生物学机制、复合标志物构建、生物标本流行病学分析、代表性人群年龄因素预测、不同人群多样本效力等多方向融合；

（2）临床验证要纳入更多衰老疾病数据（特定慢病、一人多病、器官特异性指标和机体认知功能等），要纳入死亡率之外的生理敏感性数据（长寿干预、疾病治疗和预防等），要纳入与验证目的相关的健康老年队列数据；

（3）衰老往往存在多病关联特点，故临床验证可采用高通量基因组学技术与人工智能（AI）联合，提高临床运用效力。

在“骨衰老标志物验证”方面，2023年中国衰老标志物研究联合体提出了未来关注的研究方向：

（1）已有标志物的人群队列验证；

（2）骨衰老标志物中国人群网络建立；

（3）标志物助力骨衰老干预水平提高的方案；

（4）标志物对骨衰老起点及干预时间点的贡献；

（5）标志物检测技术的应用研发；

（6）标志物基础研究与临床转化纽带的构建［2］。

五、骨衰老标志物对OP研究借鉴意义

衰老因素被认为是影响骨衰老、OP等老年骨健康的重要因素。这些年，衰老与骨衰老标志物研究十分丰富，部分成果对预测骨衰老及相关疾病风险（OP、脆性骨折、骨关节炎等）有着十分重要的研究启示。

1、发病机制：骨衰老标志物研究拓展了OP发生机制的范围，对骨骼衰老、OP全过程理解提供了基础。近些年在骨衰老标志物研究中，单细胞转录组学、表观遗传学、代谢组学等方向已呈现出骨衰老分子机制新视角、新观点［29-31］；所以，以OP为目标，结合骨衰老标志物研究进展，在细胞和分子信号通路水平，深入分析伴随年龄增加而发生的骨量、骨质量下降缘由，对揭示新的发生机制会有很大获益。

2、生物信息学：在大规模表观遗传学数据、基因表达谱数据等方面，目前已有利用大数据和机器学习技术挖掘与骨衰老标志物相关的研究［32］，那么，如能结合OP诊断标准、增加骨量及骨质量数据，对OP新危险因素及早期预警信号的研究将会十分有益，进而也十分有益于提出早期发现风险人群、选择干预措施、延缓骨密度下降、降低脆性骨折风险等临床研究新思路。

3、治疗方法：目前临床应用的抗OP药物有许多，而干预骨衰老的药物没有。一个原因是尚未达到OP标准的骨衰老临床干预非常困难；但是，在研究层面，干预骨衰老的靶向方法研究、促进骨组织再生的生长因子研究、组织工程学和生物打印构建改良骨微环境研究、抗衰老药物骨骼应用研究等已有不少成果和突破［33-36］，所以，将这些骨衰老研究与OP临床研究有机融合、互相借鉴，应该对OP的早期干预、效果评估等诊疗研究十分有益。

4、个性化诊疗：在骨衰老与骨质量关系的机制方向，通过遗传流行病学、基因组学、功能基因组学等手段对部分遗传靶标研究已有了新的结果［37-40］，这一方向继续延伸至骨质疏松范围，在OP人群中引入这些研究结果，那么对个体化预测、个体化干预将会获得非常有益的启发，特别结合个体骨龄、骨代谢和骨密度等信息，会得到从骨衰老角度出发选择改善骨量最适合的干预方案，会获得更优的个性化疗效。

六、展望

骨衰老标志物研究伴随着衰老研究取得了非常大的进展，相对而言OP研究就比较传统和经典，这些年两者研究也相对独立、联合不多。本文梳理分析相关研究后认为：在骨代谢领域，骨衰老发生早、OP发生晚，研究对象均围绕增龄后的骨骼改变，所以，在OP研究中借鉴骨衰老标志物相关成果，将骨衰老标志物与OP有机结合、前移部分OP研究“边界”，在“骨衰老‑OP”长轴上共同探讨骨骼相关问题，那么会相融出许多积极意义：

（1）可能会有一些反映骨骼衰老全过程标志物出现，有利于骨密度（T值）还处在正常范围的老人寻找到更精准、更个性化的评估指标；

（2）可能会对骨骼衰老何时开始、程度多大的标志物捕获有新的突破；

（3）可能会形成单一标志物与多种标志物互补的临床新思维；

（4）可能会产生匹配其他器官衰老的靶标，产生防治新方案。