来源：《中华骨与关节外科杂志》

通信作者：姜建元 王洪立

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨组织微结构破坏导致骨强度下降为特征的代谢性骨病[1]。随着人口老龄化加速发展，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率已达19.2%[2]，合并骨质疏松症的脊柱退行性疾病患者接受脊柱融合手术的需求日益增加。

骨重建贯穿脊柱融合过程的始终，早期以合成代谢为主导，中后期分解代谢增强，从而对骨痂进行改建[3]。骨质疏松症打破了正常的骨代谢平衡，导致脊柱融合不良[4]。骨质疏松相关并发症严重影响了脊柱融合手术的预后。

近年来，应用抗骨质疏松药物已成为提高骨密度、改善脊柱融合效果的重要策略。但不同药物调控骨重建的机制存在差异，可能对脊柱融合产生不同影响。本文就常用抗骨质疏松药物对脊柱融合手术效果的影响进行综述，旨在为合并骨质疏松症的脊柱融合手术患者围手术期用药提供参考。

1. 脊柱融合手术患者进行抗骨质疏松治疗的必要性

骨重建失衡会对脊柱融合的过程产生严重影响。无论骨质疏松还是骨量减少，骨质量的降低都会显著增高脊柱融合相关并发症的发生率[5]，可造成局部延迟愈合甚至不愈合[6]。此外，骨质疏松促进终板钙化，髓核细胞获取营养受阻，局部微环境使邻近节段更容易发生退行性变[7]。

对于骨质量不佳的患者，抗骨质疏松药物治疗可纠正骨质疏松的病理失衡状态，提高骨密度和椎体的力学性能，减少骨质疏松相关并发症的发生及不利影响;对于骨密度正常的患者，由于抗骨质疏松药物从骨形成基本物质、成骨与破骨活动平衡等方面直接干预骨重建过程，其应用同样会对脊柱融合产生影响。早在2007年即有关于特立帕肽促进大鼠腰椎融合的报道[8]。抗骨质疏松药物的合成代谢效应可改善脊柱融合的速率与微观结构，理论上对非骨质疏松症患者的脊柱融合也有潜在益处。

因此，对于合并骨质疏松症的脊柱融合手术患者，无论是治疗骨质疏松症，还是提高手术疗效、降低脊柱融合相关并发症发生率，在围手术期应用抗骨质疏松药物都具有一定的临床价值。

2. 抗骨质疏松药物对脊柱融合手术效果的影响

临床常用的抗骨质疏松药物种类及作用机制如表1所示。

表1 临床常见抗骨质疏松药物及其作用机制

骨形成需要成骨细胞与破骨细胞之间达到正平衡偶联。而脊柱融合过程需要新骨形成，因此诱导破骨细胞凋亡的骨吸收抑制剂可能无效，骨形成促进剂可能更适合接受脊柱融合手术的骨质疏松症患者。双膦酸盐类药物和特立帕肽分别作为最具代表性的骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，近年来得到了广泛的关注。

2.1 双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物是骨质疏松症的一线治疗药物，通常是安全有效的，但早期的动物研究结果显示，其具有过度抑制骨转换的潜在风险。因此，关于双膦酸盐类药物对脊柱融合的影响存在一定争议。

通过抑制破骨细胞活性，双膦酸盐类药物可以诱导体积更大、密度更高的融合块，但融合部位未成熟的骨组织比例显著更高。组织学上，接受双膦酸盐治疗的动物融合部位有大量残留的骨移植物，软骨、纤维结缔组织及编织骨组织的比例更高[9]。

由于骨组织微损伤依赖骨重建进行修复，双膦酸盐类药物反而可能导致微损伤积累，继续次级矿化，产生更脆的高矿化骨。Nagahama 等[10]对40例接受单节段腰椎后路椎间融合术的骨质疏松症患者的骨代谢标志物进行检测发现，术后1个月阿仑膦酸盐组患者碱性磷酸酶水

平升高52%，但术后6个月降至基线以下，提示双膦酸盐类药物在术后早期减少了骨形成。同样，Kang等[11]的研究也得到相似的结论，即术前长期使用双膦酸盐类药物在术后6个月对脊柱融合有抑制作用，但对术后长期融合率并无明显影响。

相反，亦有研究认为，尽管术后早期骨转换水平降低，但双膦酸盐类药物可加速术后早期脊柱融合[12]。一项荟萃分析显示，双膦酸盐类药物并未明显改变腰椎融合术后1年的骨形成等级和融合率[13]。

对接受椎间融合术的骨质疏松症患者，唑来膦酸盐降低了术后椎体压缩骨折、椎弓根螺钉松动、融合器沉降等并发症的发生率，在一定程度上改善了临床结局[14]。不过，部分研究表明，安慰剂组骨质疏松症患者脊柱融合术后机械并发症发生率、不愈合率均较双膦酸盐类药物组更高，但差异均无统计学意义[15]。

尽管双膦酸盐类药物存在对骨愈合理论的负面影响和动物研究结果的矛盾，围手术期使用双

膦酸盐类药物似乎不会对脊柱融合产生显著的负面影响[16]，且有助于防止术后椎体骨密度降低[17]，在减少骨质疏松相关并发症的发生方面具有一定的积极作用。

2.2 特立帕肽和阿巴帕肽

在正常成年动物模型[18]和骨质疏松动物模型[19]中，特立帕肽具有显著提高融合率和融合质量、缩短融合时间的效果，并能一定程度上减轻邻近节段椎间盘退行性变。Ming等[20]在大鼠腰椎后外侧融合模型中进一步研究了特立帕肽的剂量效应，结果表明，与高剂量(每日 23 μg/kg)相比，术后4周内每日应用4μg/kg特立帕肽虽然也引发了骨组织的合成代谢效应，但未显著提高脊柱融合率，提示术后短期应用特立帕肽可能需要较大的药物剂量以促进脊柱融合。

特立帕肽对脊柱融合的促进作用在临床上也得到了验证。接受特立帕肽治疗的骨质疏松症患者术后平均融合时间更短，术后6个月腰椎椎间融合率显著提高[21]。Sawakami等[22]从骨组织形态学测定的角度探讨了术前给予特立帕肽治疗对骨质疏松症患者的影响。与空白对照组患者相比，术前接受特立帕肽治疗1个月的患者评估动态骨形成的关键参数矿化表面增高，术前接受特立帕肽治疗3个月的患者矿化表面显著增高，而术前接受特立帕肽治疗4个月的患者矿化表面最高，是空白对照组的6倍;而术前接受3个月及以上特立帕肽治疗的患者术后骨质疏松相关并发症发生率、Oswestry 功能障碍指数更低。

Mohanty等[23]的回顾性队列研究发现，合并骨质疏松症的成人脊柱畸形患者在接受至少术前6个月及术后1年的特立帕肽(20 μg/d)治疗后，其临床结局优于仅补充钙剂和维生素D的骨量减少患者，与骨密度正常患者的差异无统计学意义。

更多研究将特立帕肽与双膦酸盐类药物的疗效进行对比。接受特立帕肽治疗的患者术后长期融合率、融合速率及术后2年骨密度等均优于接受双膦酸盐类药物治疗的患者;术后12个月，接受特立帕肽治疗的患者脊柱融合的可能性是接受双膦酸盐类药物治疗的患者的2.05 倍[12]。

尽管骨吸收抑制剂可降低脊柱手术后椎体骨折风险，但对新骨形成没有促进作用，因此双膦酸盐类药物在促进脊柱融合和减少术后并发症方面不及特立帕肽。Ohtori 等[24]在一项前瞻性研究中将62例患者分为3组：22例患者未接受抗骨质疏松治疗(对照组)，20例患者接受利塞膦酸盐治疗(利塞膦酸盐组)，20例患者接受特立帕肽治疗(特立帕肽组);结果表明，特立帕肽组椎弓根螺钉松动发生率显著降低(7%)，而利塞膦酸盐组与对照组结果相似(13% vs. 15%)。

阿巴帕肽是一种新型骨形成促进剂，同样通过激活甲状旁腺激素受体刺激骨形成。与特立帕肽相比，其引发的骨吸收强度较小，能够更大程度上增加髋部、股骨颈和腰椎的骨密度，进一步降低患者发生严重骨质疏松性骨折的风险[25]。绝经后骨质疏松症患者髂嵴活检结果显示，应用阿巴帕肽3个月可显著促进松质骨、皮质骨形成和骨膜成骨[26]。阿巴帕肽已在动物模型中被证实对脊柱融合率、融合质量及影像学结果有改善[27]。对于椎体骨折风险较高的患者，阿巴帕肽可能是有潜力的抗骨质疏松药物。

2.3 地舒单抗和罗莫佐单抗

地舒单抗和罗莫佐单抗是新兴的、用于抗骨质疏松治疗的单克隆抗体，目前关于二者与脊柱融合的临床研究较少。尽管二者作用机制并不相同，但其对骨质量的改善作用均已得到证实[28-29]。

地舒单抗属于骨吸收抑制剂，是目前首个上市且获批用于治疗骨质疏松整的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)抑制剂。Tani等[30]进行了一项前瞻性研究，通过对接受地舒单抗治疗的绝经后骨质疏松症患者进行2年随访，根据定量CT扫描建立L4椎弓根螺钉置入的有限元模型。分析结果显示，接受地舒单抗治疗1年后，椎弓根螺钉周围的骨小梁骨密度增加，椎弓根螺钉上的压缩力和抗拔出强度更大。地舒单抗可通过降低基质金属蛋白酶13和解聚蛋白样金属蛋白酶4的表达抑制基质降解，并通过增加可聚蛋白多糖的表达促进基质合成[31];此外，地舒单抗还可通过增加分化簇 24 的表达以减少Y染色体性别决定区-盒转录因子9，进而维持脊索细胞的数量，降低终板孔隙率，从而预防植入物周围骨质溶解和邻近节段椎间盘退行性变。但与双膦酸盐类药物相似，地舒单抗的长期用药也会增加下颌骨坏死和不典型股骨骨折的风险。

罗莫佐单抗通过与硬骨抑素结合，抑制Wnt/β-连环蛋白通路，能够在促进骨形成的同时抑制骨吸收，解除骨吸收与骨形成的偶联，是目前最强效的抗骨质疏松药物，已于2019年经美国食品药品监督管理局批准用于骨折高风险的绝经后骨质疏松症患者的治疗，或用于其他骨质疏松症治疗失败/不能耐受者。一项绝经后骨质疏松症患者骨折研究发现，罗莫佐单抗可使新发椎体骨折减少 73%[32]。罗莫佐单抗改善腰椎骨密度效果优于包括地舒单抗、阿仑膦酸盐和特立帕肽在内的临床主流药物[33]，且减轻腰背疼痛效果良好[34]。Kim等[35]针对大鼠腰椎后外侧融合模型的研究显示，接受罗莫佐单抗治疗的大鼠在术后4周和6周时的融合率更高，平均骨体积更大。这提示罗莫佐单抗在人类可能也具有良好的促进脊柱融合的效果，但目前尚无评价罗莫佐单抗对脊柱融合作用的临床研究。

目前仍缺乏这两种人源化单克隆抗体作为一线治疗药物在脊柱融合手术患者围手术期使用的证据，需进一步的研究以证实其促进脊柱融合及减少骨质疏松相关并发症的作用。

2.3 活性维生素D及其类似物

维生素D在钙吸收、骨形成、骨维持及骨重建中均发挥重要作用。缺乏维生素D可能导致甲状旁腺激素分泌增加，继而增加骨吸收、降低骨密度。围手术期维生素D水平不足已是脊柱融合术后不愈合的独立危险因素[36]，并与骨质疏松相关并发症密切相关。包括阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇在内的活性维生素D类似物，无需肾脏1α羟化酶羟化即可发挥生理活性，更适合老年人、肾功能减退和1α羟化酶减少的患者使用。在大鼠后外侧脊柱融合模型中，维生素D摄入充足的大鼠融合更坚固、骨量更高，且高于正常水平的维生素D对骨质量的改善可能超过预期[37]。同样，接受维生素D补充的患者脊柱融合时间更短，术

后功能恢复更好，疼痛更轻[38]。此外，联合维生素K2治疗可进一步提高维生素D3和钙剂的治疗效果，提高融合率和骨转换水平[39]。

目前，对于维生素D缺乏的脊柱手术患者，建议每日补充1000~2000 IU[40]。不过，仍需高质量的证据进一步阐明补充维生素D在脊柱融合中的作用和最佳剂量。需要注意的是，活性维生素D及其类似物在负钙平衡的情况下，可能通过促进骨钙吸收入血以维持血钙平衡[41]，因此治疗期间应关注钙摄入及血钙、尿钙水平。无论是否联合维生素D，补钙都可以减少骨质流失。动物实验中，腰椎融合术后补充钙剂也改善了卵巢切除大鼠骨质疏松症脊柱融合模型的融合体积与强度[42]。尚无脊柱手术患者围手术期接受钙剂的临床研究，但鉴于对骨密度的改善、动物实验中的良好结局和轻微的副作用，仍推荐脊柱手术患者围手术期每日补充1 000~1 200 mg钙剂[43]。

2.4 选择性雌激素受体调节剂类药物(selective estrogen receptor modulator, SERM)

SERM可发挥类似雌激素的作用，降低女性骨转换至绝经前水平，临床常用于绝经后骨质疏松症的治疗。在卵巢切除大鼠骨质疏松症脊柱融合模型中，应用SERM可促进碱性磷酸酶、骨钙素、Runt相关转录因子2等成骨细胞相关标志物的表达，改善椎体骨小梁质量，促进脊柱融合[44]。因此，其可用于绝经后女性择期脊柱手术前改善骨质量。但SERM并不适合在脊柱融合术围手术期应用，否则将显著增高深静脉血栓形成和肺栓塞的风险[45]

。

3. 用药时机与联合用药对脊柱融合手术效果的影响

3.1 用药时机

在脊柱融合手术的背景下，抗骨质疏松药物的干预指征、疗程对预后至关重要。对所有计划手术的患者，尽早开始补充维生素D、钙剂均具有潜在获益[40]。骨形成促进剂的促融合优势在长期监测中更为突出[12]，但最佳治疗时间尚未确定。

有2项研究未发现特立帕肽获益，其给药时间均在术前2个月或术后8个月内，推测可能与用药时间不足有关[46-47]。Ohtori等[48]回顾性观察了45例腰椎椎间融合术后接受特立帕肽治疗的骨质疏松症患者，其中 15 例为短期治疗(平均 5.5 个月)，15 例为长期治疗(平均13.0个月)，发现特立帕肽治疗超过6个月较短期治疗骨愈合更快。因此，为提高脊柱融合率，术前使用2~6个月、术后使用至少8个月[40]可能为合适的用药时间。

因骨吸收抑制剂可能限制骨组织愈合过程中修复微损伤的能力，已有诸多关于围手术期是否需要停药的争论。尽管长期骨吸收抑制剂治疗可能造成术后早期脊柱融合速率减慢，长期骨吸收抑制剂治疗并不会改变术后远期结果[11-12]。故目前认为，在围手术期内无需停用骨吸收抑制剂。

另一个备受关注的问题是，因抗骨质疏松药物治疗而推迟手术能否为患者带来足够的获益?一项脊柱外科骨质量评估与优化方案[48]对患者进行了风险分层。高危患者可酌情考虑，但缺乏证据支持长时间推迟手术。而对于极高危患者，为期3个月的骨形成促进剂治疗通常可以显著增加骨密度、降低骨折风险，促进新骨形成[22,48]，可作为推迟手术的可取时间。而对于更复杂、已知并发症高风险的手术，可考虑推迟手术长达9个月，以进行充分的抗骨质疏松药物治疗。

3.2 联合用药

联用不同机制的抗骨质疏松药物有助于增加骨密度，获得更好的脊柱融合疗效。与单独使用双膦酸盐类药物(53.6%)相比，联合使用特立帕肽与双膦酸盐类药物(77.8%)在术后6个月时表现出更快的融合速率和骨密度改善，而对术后2年融合率、骨质疏松相关并发症发生率等临床结局没有显著益处[49]。

此外，特立帕肽联合地舒单抗较单独使用特立帕肽也能更好地增加骨密度，加速后路腰椎间融合[50]。但对于常规患者，目前仅限于骨吸收抑制剂/骨形成促进剂与基础药物的联用。

4. 小结与展望

骨重建与脊柱融合过程密切相关。骨质疏松症的骨转换失衡状态造成脊柱融合延迟，术后发生骨质疏松相关并发症的风险增加，严重影响手术效果。抗骨质疏松药物通过调节骨重建影响脊柱融合。脊柱融合围手术期给予科学的抗骨质疏松药物治疗对提高骨质量、改善骨质疏松症患者的预后十分重要。

钙剂、维生素D及其类似物是有效的骨营养补充剂，应作为脊柱融合围手术期的基础用药。大量动物实验和临床研究已证实，特立帕肽具有提高脊柱融合率和骨密度、降低脊柱融合相关并发症及骨折风险的作用，推荐脊柱融合围手术期应用。双膦酸盐类药物对脊柱融合理论上存在负面影响，但对降低骨质疏松相关并发症发生率和脊柱融合率似乎有利而无害。地舒单抗和罗莫佐单抗似乎对促进脊柱融合、减少脊柱融合相关并发症具有积极作用，但在脊柱融合围手术期的应用仍需深入研究。对于雌激素替代药物、SERM 和降钙素，则应避免在脊柱融合围手术期应用。

目前相关研究多为小样本、回顾性研究，证据等级较低;不同研究之间患者的主要诊断、术式等方面同质性较差。受限于此，对骨质疏松症患者围手术期的药物治疗表现出一定的主观性、经验性，未来仍需要更高等级的研究证据指导临床实践，并形成规范化的诊疗路径。