戴尅戎  富灵杰

上海交通大学医学院附属第九人民医院

 

　　随着人口老龄化的进展，据推算到2050年，全世界65岁以上的老年人群将达到16亿。骨质疏松最严重的并发症是骨折，严重威胁老年人群的身心健康并影响生活质量，其致残率、致死率高。复位、固定、功能锻炼和抗骨质疏松治疗是治疗骨质疏松性骨折的基本原则。使用抗骨质疏松药物的目的是防止由于骨折和卧床制动引起的急性骨丢失，并期待使用药物能够促进骨折愈合，或至少对骨折愈合无不良影响。重视和强调骨质疏松性骨折早期药物治疗的必要性在于：⑴ 研究表明骨折后由于卧床制动和伤肢活动明显减少可导致患者全身骨量迅速丢失，特别是骨折后的前三个月^[1]。⑵ 已经发生一次骨折的患者发生第二次骨折的概率大大增加。⑶ 仅有少部分骨折病人在住院期间接受了抗骨质疏松治疗。⑷ 骨折患者接受药物治疗的依从性较差^[2]。

　　目前治疗骨质疏松症的药物种类较多，可以简单地将其分成骨形成促进剂、骨吸收抑制剂、双向作用类药物和中草药。临床上使用较多的抗骨质疏松药物是骨形成促进剂如维生素D、钙剂、PTH等和骨吸收抑制剂如双膦酸盐、降钙素、雌激素类及其衍生物等。现结合我们自己的研究工作将这些药物对骨质疏松性骨折愈合的影响简述如下。⑴ 维生素D和钙剂：维生素D和钙剂是治疗骨质疏松症的基本药物。Doetsch等^[3]进行了一项随机、安慰剂对照的维生素D₃治疗研究，结果显示维生素D₃对于肱骨近端骨质疏松性骨折愈合具有促进作用。我们采用去势SD大鼠作为动物模型进一步研究了维生素D₃对股骨干开放式骨折愈合的影响，结果骨痂的组织学切片显示实验组的骨重建优于对照组，骨折后6周和16周时实验组大鼠骨痂的极限载荷和吸收能量明显增高，表明活性维生素D₃可以促进骨质疏松性骨折愈合^[4]。补充钙剂同样可以促进去势大鼠的骨折愈合过程^[5]。⑵ PTH：小剂量间歇性使用PTH可以促进骨形成，动物实验表明其具有促进去势大鼠骨折愈合的作用，到目前为止没有研究显示其对于骨折愈合有不良影响。⑶ 双膦酸盐类药物：我们采用去势SD大鼠作为动物模型研究了围骨质疏松性骨折期阿伦膦酸钠对骨折愈合的影响。骨折后6周和16周时，与对照组比较，实验组的骨折线更加模糊，骨痂明显增大，骨痂的最大载荷和吸收能量均高于对照组，但实验组的软骨性骨痂向骨性骨痂转换延缓。因此，围骨质疏松性骨折期不同时间段使用阿伦膦酸钠可以改善去势大鼠股骨骨折骨痂的力学性质，增加骨痂骨密度，同时也延缓了骨重建过程。我们和许多研究表明使用双膦酸类药物能够改善骨痂的力学参数，增大骨痂，但骨重建过程有所延缓。由于大多数骨质疏松性骨折病人早期需卧床休息，不能服药后站立30 min，因此限制了双膦酸类药物在骨折早期的使用。⑷ 降钙素：降钙素除通过抑制破骨细胞活性而降低骨吸收外，还可作用于成骨细胞促进骨形成，而且肌肉或皮下注射降钙素后还同时具止痛作用。Huusko等^[6]进行的一项随机、双盲、临床对照实验，总共260名急性髋部骨折病人参加研究，实验组接受200 IU降钙素，每日1次，共3个月，对照组接受安慰剂。3个月后X线显示实验组的骨折愈合率是84％，而对照组是63％，差异具有统计学意义。该研究的初步结果显示降钙素对于骨质疏松性骨折愈合具有促进作用。⑸ 雌激素类药物：使用雌激素类药物能够改善患者的全身骨骼状况，但有可能增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险，同时可能并发严重的深静脉血栓形成和心脑血管意外。动物研究显示其对于骨折愈合没有不良影响，但在骨折早期的治疗中应用应该慎重。⑹雷尼酸锶（Stronium ranelate）：雷尼酸锶是一种具有促进骨形成和抑制骨吸收双向作用类药物。研究结果表明雷尼酸锶可以促进普通骨折和骨质疏松性骨折愈合。由于其具有使用安全，耐受性好，口服使用方便等特点，显示了一定的临床优越性。

　　骨质疏松骨折后，为避免急性骨丢失，均应使用抗骨质疏松药物。从理论上讲，用于治疗骨质疏松症的骨形成促进剂如维生素D、PTH等对于骨折愈合具有促进作用，然而，目前临床上大多数骨质疏松症患者接受的是骨吸收抑制剂类药物如双膦酸盐、降钙素等。因此，明确骨吸收抑制剂对于骨折愈合的影响尤为重要。尽管到目前为止已经有许多动物试验研究了骨质疏松治疗药物和骨折愈合的关系，但是由于动物试验本身的局限性，很难把基础研究的结论推演为临床用药的依据。

目前，对于骨质疏松性骨折病人，不论其伤前是否已接受抗骨质疏松治疗，都可以根据不同的实际状况选择不同的抗骨质疏松药物，活性维生素D和钙剂可作为治疗骨质疏松症的基础用药应用，使用降钙素还具有止痛作用，口服雷尼酸锶使用较为方便，病人依从性较高。此外，在骨折后的中晚期可使用双膦酸盐类药物。临床医师可根据骨转换指标调整抗骨质疏松药物剂量。当然，关于骨质疏松患者围骨折期药物选择还有许多问题需要进一步的研究，如继续评价骨质疏松对于人类骨折愈合的影响，骨质疏松治疗药物对骨折愈合的影响，骨转化状态对骨折愈合影响等，进行符合循证医学要求的前瞻性临床研究。

 

1.      Rittweger J, Simunic B, Bilancio G, et al. Bone loss in the lower leg during 35 days of bed rest is predominantly from the cortical compartment. Bone. 2009, 44(4):612-618.

2.      Berry SD, Misra D, Hannan MT, et al. Low acceptance of treatment in the elderly for the secondary prevention of osteoporotic fracture in the acute rehabilitation setting. Aging Clin Exp Res. 2010;22(3):231-7.

3.      Doetsch AM, Faber J, Lynnerup N, et al. The effect of calcium and vitamin D₃ supplementation on the healing of the proximal humerus fracture: a randomized placebo-controlled study. Calcif Tissue Int, 2004, 75: 183-188.

4.      Fu L, Tang T, Dai K. Effect of 1,25-dihydroxy vitamin D₃ on fracture healing and bone remodeling in ovariectomized rat femora. Bone. 2009 ;44(5):893-8.

5.      Shuid AN, Mohamad S, Mohamed N, et al. Effects of calcium supplements on fracture healing in a rat osteoporotic model. J Orthop Res. 2010 Jun 22.

6.      Huusko TM, Karppi P, Kautiainen H, et al. Randomized, double-blind, clinically controlled trial of intranasal calcitonin treatment in patients with hip fracture. Calcif Tissue Int, 2002, 71: 478-484.