北京协和医院骨科

 

　　感染是全膝关节置换术（total krtee arthroplasty，TKA)后灾难性的并发症。亦是导致全膝关节翻修手术的第四大原因（前三位依次是聚乙烯垫片磨损，假体松动，膝关节不稳）^[1]。它导致患者功能受限，医疗费用明显增加。随着对其认识的深入和TKA技术的完善，其发生率由早期的1％～23％降至目前的1％～2％^[2,3]。但随着TKA的不断增多，感染的病例数也越来越多。

 　　诊断TKA术后感染需要综合考虑患者病史，体征，X线片，关节穿刺液及血清学检查等。必要时要行放射性核素检查，¹⁸FDG-PET检查，术中组织学检查来明确诊断。

　　临床表现是决定TKA术后感染的诊断和治疗的关键因素。多数病例是一种慢性感染的表现，缺乏一般感染红肿热痛等经典的表现，这也给诊断带来很大的困难。

 疼痛是TKA术后感染最常见的症状。其典型的表现是静息痛或夜间痛。而假体力学松动引起的疼痛往往是启动和活动性疼痛，因为负重而加重。但是有时假体松动本身是由于感染引起。TKA术后出现持续性疼痛或进行性关节僵硬应怀疑发生深部感染可能。

　　术后早期伤口出现渗液要区分是浅表感染还是与深部相通的窦道。持续性伤口引流高度提示感染的存在。而且深部感染出现窦道封闭后往往疼痛会加重，这时可能需要早期积极地处理。治疗包括术后头几周内早期行关节切开清创和冲洗。而临床实践中在伤口不断渗出情况下反复擦拭往往使得临床结果更复杂，并导致临床实验结果的不准。因此不提倡这种处理方法。同时应避免在此种情况下经验性使用抗生素，这样有可能造成细菌培养结果阴性，从而掩盖感染的症状错过早期处理的时机，并可能造成多重耐药细菌感染。

　　依笔者经验，伤口局部瘙痒，皮疹等非特异症状亦提示感染可能。高度怀疑感染时需要进一步采取各种检查方法证实和排除。

　　血液白细胞计数和分类只有在急性感染并造成全身症状时才有意义。而对于慢性感染血液白细胞计数没有诊断价值。

在没有感染的情况下，CRP一般在TKA术后3周恢复正常，ESR下降比CRP慢，在术后6周仍有可能增高。若术后3月ESR增高，特别是CRP增高提示有感染的可能性，但需结合其它结果综合分析。在异位骨化，有其它手术后并发症如支气管肺炎的患者，ESR和CRP都有可能轻度增高。

　　另一个对诊断有价值的指标是白介素-6（IL-6）。在假体周围感染的患者血清IL-6水平持续增高（﹥10ng/l），它较CRP和ESR的优势是术后早期能很快恢复正常（48h以内）,并在无菌性松动病例中不会升高。

　　有研究^[4]联合检测CRP和IL-6用于髋关节假体周围感染诊断，59例翻修病例中11例确诊感染，联合检测IL-6和CRP和术中冰冻切片的效果相当。但是该研究病例数少，并且是否适应用TKA术后感染诊断有待研究。

　　Berbari等^[5]进行的一项最新的META分析中比较了WBC计数，CRP，ESR及IL-6在诊断假体周围感染中的准确性。结果表明四者的OR值依次为：IL-6， 314.7 (95%可信区间, 113.0-876.8)， 纳入3项研究；CRP 13.1 (95% 95%可信区间, 7.9- 21.7) , 纳入23项研究；ESR，7.2 (95%可信区间, 4.7-10.9)，纳入25项研究；WBC计数， 4.4 (95%可信区间，2.9-6.6) ，纳入15项研究。尽管IL-6的准确性最高，但作者同时指出其纳入研究相对较少。

　　膝关节穿刺是确诊TKA术后感染及其重要的手段。关键是提高穿刺液培养的阳性率，依据我院经验，需注意事项如下：1）应至少停用抗生素2周后再做穿刺；2）穿刺液体不要稀释；3）培养基最后使用血培养的肉汤培养基，培养时间至少1周，最好达到2周；4）从正常皮肤进行关节腔穿刺。

　　关节液中WBC计数是判断感染的另一重要指标。但需排除术后关节内出血的干扰，可运用如下矫正计算公式：矫正白细胞计数=穿刺白细胞计数-[（血白细胞计数/血红细胞计数）×血红细胞计数]。Trampuz等^[6]的研究表明关节滑液WBC计数大于1.7×10⁹/l,或者多形核细胞比例大于65%对于确诊膝关节感染有很好的敏感性（94%-97%）和特异性（88%-98%）；2010年Bedair等的回顾性研究^[7]则表明关节液中WBC计数阈值设定为10700/ul时，诊断急性感染的敏感性，特异性，阳性预测值及阴性预测值分别为95%，91%，62%和99%；若将阈值提高到27800/ul时，敏感性，特异性，阳性预测值及阴性预测值分别为84%，99%，94%和98%。而进一步提高关节液白细胞阈值并不能提高诊断的准确性。该研究认为WBC计数阈值以27800/ul为最理想。

^99m锝亚甲基二林酸盐(MDP)骨扫描是最早用来诊断假体周围感染。因为MDP积聚在骨组织高代谢活性区，因此在骨髓炎，骨肿瘤，异位骨化和关节炎中均产生阳性扫描。它有很高的敏感性但特异性欠佳。因此在没有大量MDP摄取的情况下可除外深部感染。目前¹¹¹ 铟标记的白细胞联合锝硫胶体骨髓显像比前者更准确，若将此两项检查联合使用可将感染的准确度提高到95%^[8]。但其局限性是操作过程复杂，费用昂贵。⁶⁷镓与血清中转铁分子结合扫描对感染的敏感性较低，但它与^99m锝扫描一致常常反应假体周围无菌性改变，当存在感染时能看到两种扫描缺乏一致性（如不同空间分布的阳性扫描）。

　　最近¹⁸FDG-PET用于发现感染和炎性病灶，较前几种核素扫描的优势是其能在2h内完成扫描，节约时间成本。但缺点是敏感性高而特异性低。小样本研究^[9]报道其在髋关节假体周围感染诊断中的敏感性和阴性预测值为100%，但特异性和阳性预测值为62%和50%。

分子遗传学检查（PCR）用于诊断假体周围感染目前尚处在实验室阶段，但其潜在临床价值很大，尤其是在既往曾予抗生素的病例中应用价值更大。^[10]

    若怀疑假体周围感染但关节液穿刺无法证实或细菌培养为阴性情况下，术中冰冻切片很有诊断价值。目前通常采取的方法是术中取6处组织学标本，放大400倍，每个高倍镜下中性白细胞数量﹤5/HP则排除感染，有3例高倍镜下≧10/HP则确诊感染，两者之间则怀疑感染。术中行革兰氏染色的结果是不可信的，有文献报道敏感度很低^[11]，因此，在不少医疗中心已放弃使用。

　　常规X线片对感染诊断价值有限。有些X线上所见包括放射性透亮区，骨溶解和骨膜反应在无菌性松动也可能出现。

　　CT和MR较X线片对假体周围软组织有更佳辨别能力，能显示关节周围扩张或假体周围积液。但诊断感染价值不大。

　　病原菌感染的途径有2种：血源性和直接进入。约20%的TKA术后感染是其它部位感染血行传播的，任何菌血症都可以导致关节置换术后感染。如牙科操作可引起草绿色链球菌和厌氧菌感染；阴道，泌尿道和肠道操作可引起革兰氏阴性杆 菌，肠球菌和厌氧菌感染。这些细菌往往导致单一克隆病原菌的关节感染。

直接进入的感染形式往往是手术中污染或伤口化脓性感染延及假体。Peersman等的研究表明人工关节置换术术野的污染率高达63%^[12]。术中污染最常见细菌是凝固酶阴性的葡萄球菌。

　　2005年Costerton等^[13]提出的细菌生物膜形成是假体周围难治感染性的根本原因，定义为感染细菌作为浮游细胞在惰性材料和坏死组织表面形成生物膜并对异物材料产生免疫反应。慢性的发展过程，无效的免疫反应，触发的炎症反应，对抗生素的内在耐药性，致病菌培养困难是生物膜感染的特点。一旦生物膜形成，全身应用抗生素可以在急性发作期缓解由于生物膜释放的浮游细菌造成的症状，但对生物膜内固有细菌无用，并且由于刺激宿主的炎症反应造成持续组织损伤。更为棘手的问题是生物膜内病原菌能够通过选择耐药性的亚群和细菌基因组突变活动耐药性。因此对此种病例，手术去除异物材料对治疗感染是必需的。同时抗生素治疗也是外科治疗的支持和获得成功的保证。

　　2006年Fulkerson等^[14]对146例THA和TKA翻修病例194个标本细菌培养阳性结果分类（110髋，84膝），其中慢性感染为70%，急性感染为17%，血源性感染为13%。金黄色葡萄球菌35%,表皮葡萄球菌31%，链球菌11%，肠球菌7%，大肠杆菌2%，铜绿假单胞菌3%，棒状杆菌2%，其它9%。真菌很少见但亦有报道。

　　根据累及范围，把TKA术后感染分为浅层感染(未累及关节囊内)和深部感染（累及关节囊内) ；根据起病及病程，分为急性或早期感染(TKA术后4周内)和慢性或迟发性感染(TKA术后4周以后)。

　　根据感染的来源和发生的时间，许多作者提出相应的分类方法。1975年Conventry^[2]提出根据假体周围感染发生的时间分型：术后的急性感染称为I期感染、发生于术后6个月至2年的延迟感染称Ⅱ期感染，晚期的血源性感染称Ⅲ期感染。1992年Schmalzried等^[15]根据感染的来源分为四种类型，即手术污染、血行传播、先前化脓性关节病的复发和邻近感染病灶的蔓延。1996年Tsukayama等 ^[16]提出结合来源和发生时间的分类方法，将假体周围感染分为四型并提出相应的治疗策略：I型指没有症状而术中培养阳性，多见于术前诊断膝关节假体无菌性松动，行关节翻修术中组织标本细菌培养为阳性，建议采用静脉抗生素治疗；II型是术后早期感染发生于术后1个月内，可以清创保留假体；III型是急性血源性感染指功能良好的关节突然发生急性感染，作者认为该型假体也可以清创并保留假体；IV型指晚期慢性感染，应去除假体后行翻修手术。2005年Trampuz等^[17] 提出感染按照症状出现的时间分为三型：早期术后感染(即3个月以内)，来源多为术中污染或术后早期局部污染，并由高毒力细菌引起；术后延迟感染(术后3个月～24个月)，来源为术中污染并由低毒力细菌引起；晚期感染(术后2年以上)，来源为远处感染灶的血行播散。这些作者的分型方法的差别在于早期感染的时限是1个月，3个月还是6个月。而分型方法是指导治疗方式选择的重要依据。而根据Costerton等^[13]提出的细菌生物膜形成理论，细菌生物膜在3周左右形成不可逆的变化，成为慢性假体周围感染的基础。因此，笔者认为自术后4周以后都应归于延迟感染。目前常用的是Segawa等^[18]提出的分型方法。(表1)

　　Kim等^[19]对2001年1月至2007年1月的114例患者的116例感染TKA进行回顾分析。依据表1分类方法，它们对早期浅表性感染采用静脉输注三代头孢菌素2至6周方法；对早期深部感染（II型）采用清创，更换聚乙烯垫片，静脉输注抗生素6周的方法；对慢性迟发性感染（IV型）采取二期翻修的方法；对急性血源性感染（III型）采取清创，更换聚乙烯垫片，静脉输注抗生素6周（若假体未松动，可以保留）。并对关节功能进行评估。结果显示所有浅表II型感染，94%的深部II型感染，96%IV型感染和86%的III型感染在末次随访时膝关节功能良好。

     一旦确诊感染，治疗前必须考虑以下因素：1）是浅表感染还是深部感染；2）TKA和确诊感染之间的时间间隔；3）可能不利于感染治疗的宿主因素；4）膝关节周围软组织情况（尤其是伸膝装置的完整性）；5）假体是否松动；6）导致感染的病原体；7）医生的诊治水平；8）患者的内科情况，期望值及功能需求。

     TKA术后感染治疗的目标是清除感染，减轻疼痛，尽可能保持患肢的功能。6个基本的治疗选择包括抗生素抑制治疗，保留假体的清创术，关节切除成形术，人工关节再置换术（一期或二期），关节融合术和截肢 。治疗方案应高度个体化，依据具体的临床情况，选择最合适的治疗方法。

　　单纯使用抗生素往往不能消除假体周围深部感染，一项多中心的研究中，单纯使用抗生素只在40/225例（18%）^[20]中获得成功。只有在下列情况下才考虑单纯使用抗生素：1）由于患者内科情况不允许行手术取出假体；2）低毒力感染；3）病原菌对口服抗生素敏感；4）无假体松动；5）患者能够耐受抗生素治疗无严重毒性反应。其它关节假体的存在时单纯使用抗生素的治疗感染的禁忌[28]。

　　对于术后早期阶段（II型）的急性感染或者急性血源性感染（III型），若无假体松动且关节功能良好，可以选择保留假体，关节切开清创术控制感染。由于目前的缺乏对照研究且临床情况复杂，很难评估该治疗的有效性。一项多中心研究结果表明关节切开清创术在30/154例（19%）^[21]TKA术后感染中获得成功。Hanssen等^[22]对多项研究进行比较分析得出结果是关节切开清创术在140/445例（31.5%）TKA术后感染患者中获得成功。其获得成功的最重要因素是治疗的时间，尤其是对金黄色葡萄球菌引起的感染，在症状出现48小时内没有实施有效的关节切开清创术会造成治疗成功率的显著下降（相对风险：4.2；95%，可信区间：1.6～10.3）^[23]。

建议在以下情况下行关节切开清创术；1）感染时间短（＜2周）；2）可疑G⁺细菌感染；3）不存在持续术后引流或者窦道流脓；4）无假体松动和感染存在的影像学证据^[24]；

　　关节切除成形术主要适于类风湿关节炎患者，对活动需求较少的情况下使用^[25]。尽管该方法可有效清除感染^[26]，但术后易出现膝关节不稳，活动时疼痛；关节切除成形术的关键在于：1）彻底清创，去除所有感染组织和假体；2）用针和缝线临时固定来维持胫骨和股骨的对位对线；3）石膏固定制动6周，避免负重。

    一项针对26例关节切除成形术患者的研究中，其中11个为类风湿关节炎患者，89%在术后5年内无感染复发或新发感染。但功能评估结果欠佳，只有15例患者可独立行走，并且都需要步行器辅助；仅5例患者膝关节稳定性良好，无需外部支具就可以行走；8例患者需膝-踝-足支具，2例需要使用夹板^[27]。

（四）人工膝关节再置换术（一期或二期）

　　TKA术后感后再次植入新的假体旨在改善关节功能。但医生必须权衡感染复发，骨质缺损，多种耐药菌形成，患者内科情况及对患者心理和社会影响等各种因素后才能做出选择。其禁忌症包括持续或顽固性感染，患者内科情况不允许进行多次重建手术，伸膝装置断裂，膝关节周围软组织条件不佳^[22]。

　　一期假体植入的优点在于住院时间较短，医疗费用较少及允许早期活动。但文献报道一期再置换术的患者病例数较少；其病例要严格筛选，指征包括患者一般情况较好，单一的G+菌感染，膝关节周围软组织条件，无显著骨缺损等。其成功的关键在于术前是否获得病原菌及其药敏数据，新假体是否采用含抗生素骨水泥固定，再置换术后延长使用抗生素等情况^[28]。其中抗生素骨水泥的使用尤为关键。 

　　二期再置换手术包括一期彻底清创，清除假体和骨水泥，植入间隔器，静脉予抗生素4-6周，再行新假体植入。其优势在于对感染的清除更为彻底，成功率较一期置换术亦更高一些。目前二期置换术被认为是治疗TKA术后感染的金标准。Goldman等 ^[29] 研究表明，对于1种致病菌引起的64例TKA术后感染实施的二期再置换手术成功率为97%，如果将2种或2种以上致病菌引起的感染放在一起综合考虑，二期再置换手术后7.5年的成功率约为90.6%。而另一项关于二期再置换手术的中长期随访研究中，94例患者（96例感染TKA），以任何原因导致假体取出作为随访终点，其5年生存率为90%，10年生存率为77.3%；而如果以再次感染导致假体取出为终点，其5年和10年假体生存率为93.5%和85%^[30]。二期再置换手术的缺点是一期清创和二期在置换手术之间的旷置期，患者往往伴有疼痛，活动困难和关节不稳。其它缺点还包括瘢痕组织形成，伸膝装置短缩，关节囊挛缩和再置换手术的难度增加。

　　膝关节融合术曾被认为是TKA术后感染治疗的金标准。它可以有效清除感染，减轻疼痛并且增加关节稳定性。尽管关节融合术后功能欠佳，但最近的一项研究显示，13例TKA术后深部感染患者行关节融合术和二期翻修术后的牛津评分结果相当^[17]。

TKA术后感染采用关节融合术治疗的适应征包括：1）功能要求高；2）年轻患者；3）伸膝装置受损严重；4）需要软组织重建；5）全身免疫缺陷；6）但纯关节病变；7）病原菌为耐药菌或难治性细菌。相对禁忌症包括双膝关节病变，同侧髋或踝关节病变，严重的节段性骨缺损，对侧肢体截肢。

　　截肢术一般用于危及生命的全身感染或局部感染伴大块骨缺损的情况下采用，常见原因包括：慢性感染患者多次翻修术，严重的骨缺损及顽固性疼痛，其它情况基本不建议使用。建议在持续感染的早期即实施关节融合术，因为多次翻修术后感染控制不佳就可能需要截肢。

 

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